Hodnocení potencionálního hepatoprotektivního účinku sirtuinu 1 (SIRT1) a příbuzných signálních molekul v experimentálních modelech hepatotoxicity a jaterní lipotoxicity

Abstract

Habilitační práce se zabývá úlohou sirtuinu 1 (SIRT1) a příbuzných signálních molekul při ochraně jaterních buněk před poškozením v experimentálních modelech hepatotoxicity a lipotoxicity. Na základě série in vitro a in vivo studií bylo prokázáno, že zvýšená exprese či aktivace SIRT1 významně zmírňuje oxidativní stres, zánět, steatózu a úbytek hepatocytů. Bylo zjištěno, že přírodní polyfenolické látky (např. resveratrol, kvercetin) i syntetické aktivátory SIRT1 (STACs) jemně dolaďují jeho expresi směrem k normálu v akutních i subchronických modelech jaterní intoxikace. Byla prozkoumána komplexní interakce SIRT1 s klíčovými regulačními drahami zahrnujícími HO-1, AMPK, mTOR a SREBP, což zdůrazňuje vzájemně propojený charakter hepatoprotektivních mechanismů. Výsledky naznačují, že terapeutický přínos SIRT1 spočívá pouze v určitém rozmezí jeho aktivity a že největší potenciál má kombinovaná či sekvenční modulace SIRT1 a dalších signálních molekul. Závěry této práce přispívají k hlubšímu porozumění role SIRT1 v hepatoprotekci a poukazují na možnosti farmakologického cílení v terapii onemocnění jater souvisejících s metabolickou dysfunkcí i toxickým poškozením.

This habilitation thesis focuses on the role of sirtuin 1 (SIRT1) and related signalling molecules in protecting liver cells against injury in experimental models of hepatotoxicity and lipotoxicity. A series of in vitro and in vivo studies demonstrated that enhanced expression or activation of SIRT1 significantly attenuates oxidative stress, inflammation, steatosis, and hepatocyte loss. Both natural polyphenolic compounds (e.g. resveratrol, quercetin) and synthetic sirtuin-activating compounds (STACs) were shown to fine-tune SIRT1 expression toward normal levels in acute and sub-chronic models of hepatic intoxication. The thesis further explores the complex interplay of SIRT1 with key regulatory pathways including HO-1, AMPK, mTOR, and SREBP, highlighting the network-based character of hepatoprotective mechanisms. The findings suggest that the therapeutic benefit of SIRT1 is confined to a limited range of activity and that the greatest potential lies in combined or sequential modulation of SIRT1 and other signalling molecules. These conclusions contribute to a deeper understanding of the role of SIRT1 in hepatoprotection and point to pharmacological strategies for targeting liver diseases associated with metabolic dysfunction and toxic injury.