Testování mitochondriálně cíleného tamoxifenu (MitoTamu) pro jeho klinickou implementaci

Abstract

Habilitační práce obsahuje v kapitole 3 (vlastní práce) stávající evidenci o protinádorovém významu MitoTamu (přílohy 1-3) a o jeho senolytickém potenciálu (příloha 4). Přiloţené publikace jsou opatřeny stručným výčtem cílů, klíčových výsledků a komentářem. Práce publikovaná v eClinMed (příloha 1) je souhrnem výsledků studie MitoTam-01, které zahrnují stanovení maximální tolerované dávky (MTD), bezpečnost MitoTamu, jeho účinnost (CBR), farmakokinetický (PK) profil a dávku a cílovou malignitu navrţenou pro další testování ve studii fáze II. Práce publikovaná v TAM (příloha 2) je kazuistickým souborem pacientů s renálním karcinomem (RCC) a navazuje na průkaz účinnosti MitoTamu u nemocných s RCC léčených ve fázi Ib studie MitoTam-01. Kromě klinicko-patologického popisu jednotlivých případů cílí na popis neţádoucích účinků (AEs) MitoTamu a výsledky srovnává s jinými mitochodriálně-cílenými molekulami. Práce publikovaná v ClinTranslMed (příloha 3) rovněţ vychází z pozorování klinické účinnosti MitoTamu u RCC a na základě in vitro testování jednak popisuje fungování MitoTamu u RCC, jednak testuje kombinaci MitoTamu s imunoterapií. Publikace (příloha 4), která vyšla v NatComm doplňuje důkazy o schopnosti MitoTamu eliminovat senescentní buňky, které jsou zapojeny v procesu chronického zánětu, poškození tkáně, karcinogeneze anebo s věkem souvisejících chronických nemocí. Senolytický potenciál MitoTamu je tématickým pojítkem mezi publikacemi týkajícími se nádorů a publikací zaměřenou na diabetes mellitus II. typu. Dosud nepublikovaná data jsou doplňkem k jmenovaným pracím a jsou součástí kapitol 3.3 a 3.4. Týkají se detailní PK analýzy MitoTamu a experimentálního sledování cirkulujících nádorových buněk (CTCs) v krvi nemocných zařazených do studie MitoTam-01, které metodicky navazuje na naše předešlé zkušenosti s testováním CTCs a pomohlo v popisu mechanismu fungování MitoTamu.