Genetic and molecular mechanisms of arterial hypertension in relation to chronic inflammation, oxidative stress, and chronic kidney disease

Abstract

Tato dizertační práce se zabývá metabolickým syndromem a patofyziologickými mechanizmy, které vysvětlují vztah mezi poklesem vylučování kyseliny močové ledvinami a albuminurií. Zpracovali jsme data z celkem dvou populačních studií. V první části jsme použili data z průřezového šetření reprezentativního vzorku české populace (studie Czech post-MONICA). Ukázali jsme, že u osob bez manifestního metabolického syndromu (MetS), ale s 1−2 kritérii MetS, je poměr albumin/kreatinin v moči (uACR) spojen se zvýšenou hladinou kyseliny močové v séru. Zároveň se hladina kyseliny močové v séru zvýšila synergickou interakcí mezi uACR s indexem viscerální adiposity a krevním tlakem. Ve druhé části jsme analyzovali data z reprezentativního vzorku populace Kanaďanů francouzského původu (studie CARTaGENE) s dostupnou detailnější analýzou moče. Tato studie přinesla dvě nová zjištění. Za prvé, ukázali jsme, že T alela rs13129697 polymorfizmu, která byla v dosud publikovaných pracích spojena se zvýšenou hladinou kyseliny močové v séru, je spojena s paradoxním poklesem uACR. Příčinou této diskrepance je interakce mezi rs13129697 genotypem a aktuální hodnotou FEUA, což podporuje hypotézu o tubulární výměně kyseliny močové za albumin. Za druhé, použitím mediační analýzy jsme prokázali, že pokles močové exkrece uromodulinu a...

This thesis provides an appraisal of the structure of clustering of metabolic phenotypes and evaluates the pathophysiological mechanisms underlying the relationship between urinary uric acid and albumin excretion. Two population-based studies were involved. In the first part, we used data obtained in a large representative cross-sectional survey in the Czech Republic (Czech post-MONICA study). We showed that the urinary albumin/creatinine ratio (uACR) was an independent factor for an increase in serum uric acid (SUA) levels in adults without manifest metabolic syndrome (MetS), but with 1-2 MetS component(s). Furthermore, SUA levels increased by the synergistic interaction of uACR with visceral adiposity and blood pressure, which may suggest obesity-related hypertension with altered renal hemodynamics as the primary mechanism. In the second part, we analyzed data captured in a representative population sample of French Canadians (CARTaGENE study) with more detailed urine biochemical analyses available. This study yielded two novel observations. First, we showed that the rs13129697 major T allele, which has been associated with increased SUA levels in our analysis as well as in prior publications, was associated with a paradoxical decrease in uACR. The reason for this discrepant finding is the...