Nebalancované změny v genomu nádorových buněk a jejich úloha v patogenezi onemocnění

Abstract

Genomová nestabilita projevující se mimo jiné přítomností nebalancovaných změn je charakteristickým rysem maligní transformace buňky. Metodami I-FISH, mFISH, mBAND, CGH array, SNP array, MLPA, MS-MLPA a MS-PCR jsme analyzovali genomové aberace, metylační a mutační stav některých klinicky významných genů. Zaměřili jsme se na dvě skupiny nemocných, u kterých se často setkáváme s nebalancovanými změnami - pacienty s maligními mozkovými nádory (gliomy) a nemocné s myelodysplastickými syndromy (MDS). U pacientů s nízkostupňovými gliomy (WHO grade I-II) patřila k nejčastějším nálezům kodelece 1p/19q (82,6 % nemocných s oligodendrogliomy a oligoastrocytomy), mutace IDH1/IDH2 genů (87 % s WHO grade I-II gliomy), získaná UPD 17p (72,2 % pacientů s astrocytomy) a obecně vyšší výskyt nebalancovaných změn u nemocných s astrocytomy. Popsali jsme dosud nepublikovanou metylaci promotoru genu MLH3 u 60,9 % nemocných s oligodendrogliomy a 27,3 % pacientů s astrocytomy. Rovněž jsme sledovali zisk chromosomových aberací u nemocných s recidivujícími nádory. V souboru nemocných s MDS a komplexním karyotypem jsme studovali přestavby deletovaného chromosomu 5 a popsali jsme jeho nejčastější translokační partnery. U 49 % pacientů z tohoto souboru jsme pozorovali znaky chromotripsis spojené s vysokým počtem delecí/...

Malignant transformation of cell is characterized by genomic instability that involves unbalanced changes besides other things. We analyzed genomic aberrations, promoter methylation and mutations of several clinically relevant genes using I-FISH, mFISH, mBAND, CGH array, SNP array, MLPA, MS-MLPA and MS-PCR methods. We focused on two groups of patients well known for frequent appearance of unbalanced changes - patients with malignant brain tumors (gliomas) and patients with myelodyspastic syndromes (MDS). In patients with low grade glioma (WHO grade I - II), the codeletion of 1p/19q (82,6% oligodendrogliomas and oligoastrocytomas), mutation of IDH1/IDH2 genes (87% WHO grade I-II gliomas), copy neutral loss of heterozygozyty of 17p (72,2% astrocytomas) and higher presence of unbalanced aberration in astrocytomas belongs to the most frequent findings. We described yet unpublished methylation of MLH3 gene promoter in 60,9% oligodendrogliomas and in 27,3% astrocytomas. We also observed clonal evolution in patients with recurrent tumors. We studied secondary rearrangements of deleted chromosome 5 in patients with MDS and complex karyotype and we described its most recurrent translocation partners and breakpoints. We observed chromothripsis in 49% of these patients and it was frequently associated with...