Preparation of novel types of acyclic nucleoside phosphonates for study of their interaction with enzymes of metabolism of nucleic acids

Abstract

This Ph.D. thesis is a part of detailed SAR studies among acyclic nucleoside phosphonates carried out in the group of the Nucleic acid chemistry (Prof. A. Holý) and later in the group of the Targeted analogues of nucleic acid components (Dr. Z. Janeba) at the IOCB AS CR, v.v.i. Three novel series of acyclic nucleoside phosphonates, namely carboxyphosphonomethoxyethyl (CPME), carboxyphos- phonoethoxyethyl (CPEE) and hydroxyphosphonoethoxypropyl (HPEP) derivatives were prepared in order to reveal their biological properties. The CPME compounds were designed as structural analogues of PMEA (9-[2- (phosphonomethoxy)ethyl]adenine, Adefovir) and (S)-HPMPA [(S)-9-(3-hydroxy-2- (phosphonomethoxy)propyl)adenine], well-known compounds with prominent antiviral effects. The key step in their synthesis was oxidation of primary hydroxyl group in HPMP precursors using TEMPO/sodium chlorite/sodium hypochlorite system. The initial docking studies indicated that (S)-CPMEA [(S)-3-(adenin-9-yl)-2- (phosphonomethoxy)propanoic acid)], 2'-carboxy analogue of PMEA, could be a candidate with promising anti-HIV activity. Although this compound did not show desired biological activity, its two prodrugs exhibited submicromolar anti-HCV activity. Prepared prodrugs of (S)-CPMEA were also shown to be weak inhibitors of adenylate...

Tato dizertační práce vznikla jako součást podrobného výzkumu v oblasti acyklických nukleosidfosfonátů ve skupině Chemie nukleových kyselin (prof. A. Holý) a později ve skupině Cílených analogů komponent nukleových kyselin (Dr. Z. Janeba) na Ústavu organické chemie a biochemie, Akademie věd České republiky. Byla vyvinuta metodika přípravy tří nových typů acyklických nukleosidfosfonátů (ANF), v prvé řadě karboxyfosfonoethoxymethyl (CPME), dále pak karboxyfosfono- ethoxyethyl (CPEE) a hydroxyfosfonoethoxypropyl (HPEP) derivátů s cílem studovat jejich biologické vlastnosti. CPME deriváty byly navrženy na základě strukturní podobnosti s PMEA (9-[2- (fosfonomethoxy)ethyl]adenin, Adefovir) a (S)-HPMPA [(S)-9-(3-hydroxy-2- (fosfonomethoxy)propyl)adenin], tedy látkami s mimořádně vysokým protivirovým účinkem. Klíčovým krokem v jejich syntéze byla oxidace primární hydroxylové skupiny prekurzorů v řadě HPMP pomocí systému TEMPO/chloritan sodný/chlornan sodný. Jako velmi slibný analog s potenciální protivirovou (HIV) aktivitou se na základě počítačového modelování jevila sloučenina (S)-CPMEA [(S)-3-(adenin-9- yl)-2-(fosfonomethoxy)propanová kyselina)], 2'-karboxy analog PMEA. I když se nakonec tato polární látka ukázala jako biologicky neaktivní, její dvě proléčiva vykazovala aktivitu proti viru hepatitidy C...