Proteom nádorové buňky a studium změn po působení protinádorových léčiv

Abstract

Cancers represent a group of unprecedented heterogeneous diseases and currently available anti-cancer therapies provide highly variable efficacy with unsatisfactory cure rates. A wide range of proteomic technologies are being used in quest for newer approaches which could significantly contribute to the discovery and development of selective and specific cancer biomarkers for monitoring the disease state and anti-cancer therapy success. Taking into consideration the above aspects, this research was undertaken to study cancer cell proteomes and their changes after anti-cancer treatment with specific focus on: (a) response to conventional anthracycline/anthracenedione drugs with respect to their different clinical efficacy and (b) identification of novel targets for therapy in cancer cells resistant to biological drugs such as inhibitors of (b1) cyclin-dependent kinases and (b2) Aurora kinases. This study identified several interesting key aspects related to the effects of daunorubicin, doxorubicin and mitoxantrone. With the main focus on early time intervals when the influence of apoptosis is minimised, changes common for all three drugs belonging mainly to metabolic and cellular processes were observed. More importantly, significant changes in proteins involved in the generation of precursor...

Rakovina představuje velmi heterogenní skupinu onemocnění a výsledky v současnosti dostupné protinádorové léčby jsou vysoce variabilní s nedostatečnými počty vyléčených pacientů. Pro hledání a vývoj nových, selektivních a specifických, nádorových biomarkerů, které mohou být použity ke sledování stavu nemoci a terapie, se používá celá řada proteomických technik. S ohledem na výše zmíněné skutečnosti jsme se v této práci zaměřili na studium proteomu nádorových buněk a jeho změn po působení protinádorových léčiv se specifickým zaměřením na (a) odpověď ke konvenčním léčivům ze skupiny antracyklinů s přihlédnutím k jejich rozdílnému klinickému využití a (b) identifikaci nových terapeutických cílů v nádorových buňkách rezistentních k biologickým preparátům jako jsou inhibitory (b1) cyklin-dependentních kináz a (b2) Aurora kináz. V této studii jsme identifikovali několik klíčových aspektů, které se vztahovaly k účinkům daunorubicinu, doxorubicinu a mitoxantronu. Zaměřili jsme se na časné intervaly po působení léčiv, kdy je minimalizován vliv apoptózy, a nalezli jsme změny proteinů metabolických a celulárních procesů společné pro všechna tři léčiva. Podstatnější bylo pozorování signifikantních změn proteinů účastnících se tvorby metabolických a energetických prekurzorů, které byly specifické pro působení...