Regulace aktivity a aktivace kathepsinu D

Abstract

PhD Thesis ABSTRACT REGULATION OF CATHEPSIN D ACTIVITY AND ACTIVATION Martin Máša supervisor: Michael Mareš Department of Biochemistry Faculty of Science Charles University Institute of Organic Chemistry and Biochemistry Academy of Sciences of the Czech Republic PRAGUE 2009 Introduction Cathepsin D (CD) is an aspartic peptidase located in the lysosomes of all mammalian cells, its main role is catabolic degradation of proteins. More over CD is known to participate in a range of physiological processes such as apoptosis and tissue homeostasis, as well as in the regulation of angiogenesis and the production of peptidic antigens. The role of CD in pathophysiology is associated with several diseases such as Alzheimer's disease and cancer. Alzheimer's disease is a neurodegenerative disorder, which is generally considered to be the most common form of dementia. Progression of this disease is accompanied with the deposition of amyloid plaques (AP) in the brain, which leads to neurodegeneration. The AP is a fragment released from amyloid precursor protein (APP) cleaved by secretases1 . High levels of CD were found in cerebrospinal fluid of the Alzheimer's patients2 . It was demonstrated that CD is able to cleave APP and produce the pathogenic AP. A genetic polymorphism in the CD gene was reported, which changes...

Disertační práce SOUHRN REGULACE AKTIVITY A AKTIVACE KATHEPSINU D Martin Máša školitel: Michael Mareš Katedra biochemie Přírodovědecká fakulta Univerzity Karlovy Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky PRAHA 2009 Úvod Kathepsin D (KD) je lysozomální aspartátová peptidasa přítomna ve všech savčích organizmech, její hlavní funkcí je katabolická degradace proteinů. Dále je zapojen v řadě fyziologických procesů jako jsou apoptóza a tkáňová homeostáze, podílí se na regulaci angiogeneze a na tvorbě peptidových antigenů. Z hlediska patofyziologie je KD studován ve spojitosti s několika chorobami jako jsou Alzheimerova choroba a rakovina. Alzheimerova choroba je neurodegenerativní onemocnění mozku obecně považované za nejběžnější příčinu senilní demence. V průběhu nemoci dochází k ukládání plaků β-amyloidních peptidů (β-AP) na povrch neuronů, což vede postupně k jejich atrofii a rozpadu. β-AP vznikají proteolytickým štěpením amyloidního prekurzorového proteinu (APP) nejčastěji tzv. sekretasami1 . U pacientů s Alzheimerovou chorobou byly nalezeny vysoké koncentrace KD v mozkomíšním moku2 . Bylo ukázáno, že KD je schopen štěpit APP za vzniku patogenního β-AP a přispívat tak k rozvoji Alzheimerovy choroby3 . U pacientů s Alzheimerovou chorobou byl v genu KD nalezen minoritní polymorfizmus,...