Impact of autophagy modulators on STAT1 gain-of-function dendritic cells

Abstract

Gain-of-function (GOF) mutace v genu STAT1 jsou úzce spojeny s chronickou mukokutánní kandidózou a širokým spektrem infekčních a autoimunitních komplikací. Tyto mutace vedou k hyperaktivaci signální dráhy JAK-STAT1, což má za následek narušenou imunitní regulaci. Zatímco účinky STAT1 GOF byly rozsáhle zdokumentovány u T a B lymfocytů, dopad na dendritické buňky (DC), klíčové koordinátory imunitní odpovědi, zůstává nedostatečně prozkoumán. Nové poznatky naznačují, že autofagie, základní proces pro buněčnou homeostázu, je u DC se STAT1 GOF mutacemi výrazně narušena. Tento projekt zkoumal, zda farmakologická modulace autofagie může obnovit imunoregulační vlastnosti DC postižených hyperaktivní signalizací STAT1, a hodnotil terapeutický potenciál pro zmírnění autoimunitních komplikací u pacientů se STAT1 GOF. Za tímto účelem byl používán model DC diferencovaných z monocytů (moDCs) od zdravých dárců stimulovaných IFNα a od pacientů se STAT1 GOF analyzovaných pomocí multiparametrické průtokové cytometry, produkce cytokinů, stanovení mitochondriálních reaktivních kyslíkových radikálů (ROS), analýzy autofagie a kvantitativní PCR. Po stimulaci IFNα vykazovaly zdravé kontrolní moDC prozánětlivý fenotyp, zhoršenou tolerogenní funkci a narušenou signalizaci autofagie. Ze dvou testovaných modulátorů metformin...