The role of CRL4 ubiquitin ligase complex in homeostasis and regeneration of gastro intestinal tract

Abstract

Ubikvitinace představuje důležitý regulační mechanismus ovlivnění funkce proteinů. Aberantní funkce Ub-ligáz je spojena s rozvojem různých patologických stavů. Úplná komplexnost ubikvitinační sítě v homeostáze tkání a karcinogenezi však stále není objasněna, což snižuje potenciál Ub-ligáz stát se terapeutickými cíli. Ve svém doktorském projektu jsem se zaměřila na odhalení role E3 ubikvitinových ligáz, zejména CUL4A, ve změnách regulačních drah, které vedou k poruchám homeostázy trávicího traktu a nádorové expanzi. Pomocí nové techniky sémantického biklastrování jsme provedli profilování exprese E3 ubikvitin ligáz a navrhli dosud nepopsané funkce Ub-ligáz specifických pro trávicí trakt na základě jejich tkáňově specifické exprese a ontologických vztahů. Testování identifikované kompenzační sítě na myším modelu ukázalo, že geny ze stejné ontologické skupiny současně mění svůj expresní vzorec po indukovaném poškození epitelu, což odhaluje jejich pomocnou roli při regeneraci tkáně. Dále jsem se zaměřila na funkci CUL4A jakožto kotvy v rámci komplexu Cullin4-RING E3 ubikvitin ligázy (CRL4). Popsali jsme, že CUL4A je exprimován populacemi sekrečních buněk v tenkém a tlustém střevě. Deficit CUL4A narušuje rovnováhu mezi jednotlivými buněčnými typy podél transverzální struktury střevního epitelu a a vede...

Ubiquitination represents a central regulatory mechanism for protein function utilization. Dysfunction of ubiquitin ligases is associated with the development of various pathological conditions. However, the full complexity of the ubiquitinating network in tissue homeostasis and carcinogenesis remains to be elucidated, limiting its potential as a therapeutic target. In my PhD project, I aimed to reveal the role of E3 ubiquitin ligases, particularly CUL4A, in the alteration of regulatory pathways that result in gastrointestinal (GIT) homeostasis disorders and tumor expansion. By using a novel semantic biclustering technique, we performed expression profiling of the E3 ubiquitin ligases and uncovered the potentially redundant features of GIT-specific ubiquitin ligases based on their tissue-specific expression and ontological relationships. Testing the identified compensatory network on the mouse model showed that genes from the same ontology group simultaneously altered their expression pattern after induced epithelial damage, exposing their complementary role during tissue regeneration. Next, I focused on CUL4A, a scaffold of the Cullin4-RING E3 ubiquitin ligase complex (CRL4). We described that CUL4A is expressed by populations of secretory cells in the small intestine and colon. CUL4A deficiency...