Study of mechanisms influencing inflammatory and neurodegenerative processes and their subsequent treatment in ALS and spinal cord injury
Studium mechanismů ovlivňujících zánětlivé a neurodegenerativní procesy a jejich následná léčba na modelech ALS a míšního poranění
dissertation thesis (DEFENDED)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/176145Identifiers
Study Information System: 195324
Collections
- Kvalifikační práce [1710]
Author
Advisor
Referee
Jiruška, Přemysl
Balaštík, Martin
Faculty / Institute
Second Faculty of Medicine
Discipline
Neurosciences
Department
Department of Neuroscience
Date of defense
12. 9. 2022
Publisher
Univerzita Karlova, 2. lékařská fakultaLanguage
English
Grade
Pass
Keywords (Czech)
míšní poranění, amyotrofická laterální skleróza, neurodegenerace, zánět, autofagie, ER stres, mTOR, PHLDA3, in vitro modelKeywords (English)
spinal cord injury, amyotrophic lateral sclerosis, neurodegeneration, inflammation, autophagy, ER stress, mTOR, PHLDA3, in vitro modelStudium mechanismů ovlivňujících zánětlivé a neurodegenerativní procesy a jejich následná léčba na modelech ALS a míšního poranění Neurodegenerativní mechanismy probíhající během poranění míchy (MP) a amyotrofické laterální sklerózy (ALS) jsou složité a nedostatečně prozkoumané, a proto je problematické jim čelit účinnými terapiemi. Tato práce zkoumá dráhy autofagie, stresu endoplazmatického retikula (ER) a dráhu savčího cíle rapamycinu (mTOR), která tyto mechanismy reguluje, v modelech MP i ALS. Potvrdili jsme zvýšenou aktivitu mTOR dráhy v in vivo modelu MP. Inhibice mTOR dráhy vedla k upregulaci autofagie, snížení zánětu a k částečnému zotavení při akutním MP. Upregulace autofagie byla objevena na SOD1G93A potkaním modelu ALS. Podání lidských mezenchymálních kmenových buněk ALS potkanům vedlo k prodloužení přežití zvířat a zachování motorických neuronů, částečně prostřednictvím modulace autofagie. Účast mTOR dráhy na degeneraci motorických neuronů byla blíže zkoumána z hlediska astrocytů. Zjistilo se, že nově objevený represor mTOR dráhy, PHLDA3 (z angl. pleckstrin homology like domain family A member 3), vede ke stresu ER, je-li nadměrně exprimován v astrocytech a může vést ke smrti motorických neuronů in vitro. Nakonec jsme ukázali, že mTOR dráha se podílí na zrání nově vyvinutého modelu...
Study of mechanisms influencing inflammatory and neurodegenerative processes and their subsequent treatment in models of ALS and spinal cord injury The mechanisms of neurodegeneration during spinal cord injury (SCI) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are complex and poorly understood, which is why it's troublesome to counteract them with effective therapies. This thesis explores the pathways of autophagy, endoplasmic reticulum (ER) stress, and the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway that regulates these mechanisms in models of both SCI and ALS. Upregulation of autophagy and the mTOR pathway in an in vivo contusion SCI injury model was confirmed. The mTOR inhibition led to upregulation of autophagy, reduction of inflammation, and recovery in acute SCI. Upregulated autophagy was discovered in the SOD1G93A rat model of ALS. By treating the ALS rats with human mesenchymal stem cells, prolonged survival of the animals and preservation of motor neurons (MNs) possibly occurred through modulation of autophagy. The involvement of the mTOR pathway in the degeneration of MNs was further explored in the context of astrocytes. Pleckstrin homology like domain family A member 3 (PHLDA3), a newly discovered repressor of the mTOR pathway, was found to lead to ER stress if overexpressed in astrocytes...