Molecular events associated with resistance to tyrosine kinase inhibitors in leukemia cells.
Molekulární změny spojené s rezistencí leukemických buněk na tyrozin kinázové inhibitory.
dissertation thesis (DEFENDED)
![Document thumbnail](/bitstream/handle/20.500.11956/172971/thumbnail.png?sequence=7&isAllowed=y)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/172971Identifiers
Study Information System: 145327
Collections
- Kvalifikační práce [19530]
Author
Advisor
Consultant
Toman, Ondřej
Referee
Klener, Pavel
Holoubek, Aleš
Faculty / Institute
Faculty of Science
Discipline
Developmental and Cell Biology
Department
Department of Cell Biology
Date of defense
25. 5. 2022
Publisher
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaLanguage
English
Grade
Pass
Keywords (Czech)
chronická myeloidní leukémie, tyrozin kinázové inhibitory, exozomy, rezistence, proteomická analýza, cílená terapieKeywords (English)
chronic myelogenous leukemia, tyrosinkinase inhibitors, exosomes, resistance, proteomic analysis, targeted therapyChronická myeloidní leukémie (CML) je myeloproliferativní onemocnění hematopoézy charakterizované expresí konstitutivně aktivní tyrozin kinázy BCR-ABL. Ačkoli vývoj tyrozin kinázových inhibitorů (TKI) jako je imatinib zásadním způsobem zefektivnil léčbu CML, u určité skupiny pacientů vzniká rezistence na TKI léky. Nejčastější příčinou rezistence jsou bodové mutace v genu BCR ABL1, méně pak i další na mutaci nezávislé mechanismy. Růst rezistentních CML buněk v přítomnosti TKI léků je důsledkem adaptivních změn v jejich metabolismu. Rezistence může být udržována vnějšími signály, mezi nimiž sehrávají důležitou roli exozomy, malé membránové vezikuly uvolňované (rezistentními) buňkami. Cílem této práce bylo proteomicky charakterizovat dvě buněčné linie CML (senzitivní a rezistentní na imatinib) a také exozomy, produkované rezistentními buňkami. Identifikace metabolických drah esenciálních pro růst rezistentních buněk v prostředí imatinibu umožňuje zacílit jejich metabolismus klinicky dostupnými léky, což nabízí potenciál pro jejich využití v (personalizované) léčbě. Proteomickou analýzou exozomů z rezistentních buněk lze identifikovat specifické povrchové membránové proteiny využitelné jako klinicky relevantní diagnostické markery rezistence na imatinib. Pro tyto účely byly vyvinuty a analyzovány dvě...
Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative stem cell disease characterized by the expression of BCR-ABL oncoprotein with constitutive tyrosine kinase activity. Although the development of tyrosine kinase inhibitors (TKI) such as imatinib dramatically improved the treatment of CML, a certain subset of patients develops resistance to TKI drugs. The most common cause of TKI resistance are point mutations in the BCR-ABL1 gene, followed by other mutation-independent mechanisms. Survival and proliferation of CML cells in the presence of TKI drugs are accompanied by adaptive changes in their metabolism. Drug resistance can be maintained by extrinsic signals, among which exosomes, small vesicles released by (drug-resistant) cells, have been shown to play an important role. The aim of this thesis was to characterize two CML cell lines sensitive and resistant to imatinib, as well as the exosomes derived from imatinib-resistant CML cells by proteomic approaches. Identification of metabolic vulnerabilities in drug-resistant cells enables their targeting by clinically available drugs, thus offering potential therapeutic targets for their selective elimination. Analysis of exosomes derived from imatinib-resistant cells can identify specific membrane surface proteins exploitable as clinically relevant...