Imunogenní buněčná smrt v klinických vzorcích nádorů

Abstract

Růst a vývoj nádoru je v lidském organismu pod kontrolou imunitního systému. Za spuštění protinádorové imunitní odpovědi jsou zodpovědné molekuly DAMP ("danger-associated molecular pattern"), které se váží na PRR ("pattern recognition receptors") receptory buněk přirozené imunity, což následně vede k aktivaci imunity adaptivní. K uvolnění DAMP molekul z nádorových buněk dochází během imunogenní buněčné smrti (ICD, "immunogenic cell death"). ICD je jedním z typů regulované buněčné smrti (RCD, "regulated cell death"). V experimentálních podmínkách je ICD vyvolaná řadou terapeutických postupů běžně používaných pro léčbu pacientů s nádorovými onemocněními. Charakteristickým znakem ICD je DAMP molekula proteinu kalretikulin, který se přesouvá z endoplazmatického retikula na povrch buněk, kde je ukotvený pomocí receptoru CD91. Mezi další znaky patří jaderný protein HMGB1, který se v pozdní fázi ICD uvolňuje z buněk do nádorového prostředí. Tato bakalářská práce popisuje metody využívané pro detekci externalizace těchto DAMP molekul, a to jak v experimentech s buněčnými liniemi, tak především u vzorků nádorů z pacientů. Dále popisuje vliv těchto DAMP molekul na dobu přežití pacientů. Shrnuje také aktuální stav klinických studií zabývajících se tématem ICD. Klíčová slova nádor, protinádorová imunita,...

Tumor development and growth are under the control of the immune system in the human body. Danger-associated molecular pattern (DAMP) molecules trigger the anti-tumor response by binding to pattern recognition receptor (PRR) on myeloid cells which in turn activate an adaptive immune system. DAMP molecules are released from cancer cells during a process of immunogenic cell death (ICD) which is a form of regulated cell death (RCD). ICD is induced by a variety of treatments in experimental settings as well as by therapeutic modalities commonly used in medicine. A typical DAMP marker of ICD is calreticulin which is translocated from the endoplasmatic reticulum to the plasma membrane attached to the CD91 receptor. Another marker is the nuclear protein HMGB1 which is released into the tumor environment at the later stage of ICD. This bachelor thesis describes a variety of detection methods and the results of DAMP externalization after ICD induction in vitro in cancer cell lines and in tumor specimens from cancer patiens. Moreover, the link between DAMP molecules and cancer patient survival is discussed. Last, it also summarizes the current status of clinical trials concerning ICD. Keywords tumor, antitumor immunity, cell death, adjuvans, DAMP, chemotherapeutics, immunogenic cell death, clinical trials