Molecular mechanism of Cannabinoid receptor 1 regulation by SGIP1

Abstract

Molekulární mechanismus regulace signalizace kanabinoidního receptoru 1 proteinem SGIP1 Abstrakt Src homology 3-domain growth factor receptor-bound 2-like endophilin interacting protein 1 (SGIP1) byl identifikován jako interakční partner kanabinoidního receptoru 1 (CB1R). Jejich protein-proteinová interakce byla potvrzena koimunoprecipitací. SGIP1 brání internalizaci aktivovaného CB1R a moduluje jeho signalizaci v buňkách HEK293. Pomocí elektrofyziologické metody terčíkového zámku jsme prokázali, že SGIP1 ovlivňuje signalizaci CB1R v autaptických hipokampálních neuronech. Sadou behaviorálních testů jsme zkoumali důsledky delece SGIP1 na chování regulované endokanabinoidním systémem u myší s konstitutivní delecí SGIP1 (SGIP1-/- ) a myší WT. U myší SGIP1-/- nebylo změněno zkoumání prostředí, pracovní paměť a senzomotorické učení. Myši SGIP1-/- byly méně úzkostlivé a depresivní. U samic SGIP1-/- byla zrychlena extinkce averzivní vzpomínky. Projevy kanabinoidní tetrády byly delecí SGIP1 taktéž ovlivněny. Samci SGIP1-/- vykazovali abnormální příznaky závislosti na THC. Delece SGIP1 také snížila akutní nocicepci a myši SGIP1-/- byly citlivější na antinocicepční účinky agonistů CB1R a morfinu. Interakce CB1R-SGIP1 vede k významné modifikaci signalizace CB1R. Pozorování in vivo dále naznačují, že SGIP1 ovlivňuje...

Molecular mechanism of Cannabinoid receptor 1 regulation by SGIP1 Abstract Src homology 3-domain growth factor receptor-bound 2-like endophilin interacting protein 1 (SGIP1) has been identified as an interacting partner of cannabinoid receptor 1 (CB1R). Their protein-protein interaction was confirmed by co-immunoprecipitation. SGIP1 hinders the internalization of activated CB1R and modulates its signaling in HEK293 cells. Employing whole-cell patch-clamp electrophysiology, we have shown that SGIP1 affects CB1R signaling in autaptic hippocampal neurons. Using a battery of behavioral tests in SGIP1 constitutive knock-out (SGIP1-/- ) and WT mice, we investigated the consequences of SGIP1 deletion on behavior regulated by the endocannabinoid system. In SGIP1-/- mice, exploratory levels, working memory and sensorimotor gating were unaltered. SGIP1-/- mice showed decreased anxiety-like and depressive-like behaviors. Fear extinction to tone was enhanced in SGIP1-/- females. Several cannabinoid tetrad behaviors were altered in the absence of SGIP1. SGIP1-/- males exhibited abnormal THC withdrawal behaviors. SGIP1 deletion also reduced acute nociception, and SGIP1-/- mice were more sensitive to antinociceptive effects of CB1R agonists and morphine. CB1R-SGIP1 interaction results in profound modification of CB1R...