Microbiota as a modulator of carcinogenesis

Abstract

Mnoho studií prokázalo schopnost střevní mikrobioty ovlivňovat protinádorovou imunitní odpověď, buď přímou interakcí s imunitními buňkami, nebo skrz bakteriální metabolity. Některé bakterie dokonce mohou migrovat do nádorů a zde ovlivňovat imunitní odpověd. Podání imunitních checkpoint inhibitorů (ICI) může zlepšit protinádorovou imunitní odpověď. Některé účinky mikrobioty jsou dosaženy pouze v přítomnosti ICI. Na druhou stranu, mikrobiota může indukovat růst nádorů a negativně ovlivnit účinky ICI. Pro studium vlivu střevní mikrobioty na ICI terapii jsme narušili střevní homeostázi podáním antibiotik (ATB). To vedlo ke sníženému růstu nádorů a zvýšené prozánětlivé imunitní odpovědi nejen ve střevech ale i v nádorech, kde především IFN-γ indukoval účinnou imunitní odpověď. Tato efektivní protinádorová imunitní odpověď byla přenesena kolonizací bezmikrobních myší mikrobiotou od myší s podanými ATB, pokud byla současně podána αPD-1 monoklonální protilátka. Kolonizované myši měly zvýšené množství segmentovaných filamentózních bakterií (SFB), což vedlo ke zvýšeným hladinám IL-17 a Th17 a ve výsledku ke sníženému růstu nádorů. Souhrnně tato diplomová práce ukazuje schopnosti střevní mikrobioty ovlivňovat protinádorovou imunitní odpověď a dokonce i odpovídavost na léčbu ICI. Klíčová slova: střevní...

Many studies show the ability of gut microbes to modulate the anti-tumour immune response by direct triggering the immune cells or by bacterial metabolites. Interestingly bacteria may even migrate to the tumour tissue and orchestrate the immune response on site. These anti-tumour effects can be improved by the administration of immune checkpoint inhibitors (ICI). Notably, some microbial effects occur only in the presence of ICI. On the contrary, microbiota may also promote tumour growth and negatively impact the effects of ICI therapy. We have disrupted the gut microbiota homeostasis by antibiotics (ATB) to study the effects of gut microbiota on the ICI. This disturbance led surprisingly to reduced tumour growth and enhanced pro-inflammatory immune response not only in the gut but also within the tumour tissue, where especially IFN-γ orchestrated the anti-tumour immune response. Importantly the anti-tumour immune response could be transferred through colonisation of germ-free mice by ATB-changed gut microbiota if concomitantly anti- programmed cell death protein 1 (αPD-1) monoclonal antibody was administrated. These mice had elevated levels of segmented filamentous bacteria (SFB), which induced systemic immune response with increased expression of IL-17 and elevated amounts of Th 17 cells,...