Male infertility and DNA germ cell breaks affected by the epigenetic factor PRDM9
Samčí neplodnost a zlomy DNA v pohlavních buňkách ovlivněných epigenetickým faktorem PRDM9
dizertační práce (OBHÁJENO)
Zobrazit/ otevřít
Trvalý odkaz
http://hdl.handle.net/20.500.11956/148298Identifikátory
SIS: 196075
Kolekce
- Kvalifikační práce [19614]
Autor
Vedoucí práce
Oponent práce
Děd, Lukáš
Liška, František
Fakulta / součást
Přírodovědecká fakulta
Obor
Molekulární a buněčná biologie, genetika a virologie
Katedra / ústav / klinika
Katedra genetiky a mikrobiologie
Datum obhajoby
10. 9. 2021
Nakladatel
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaJazyk
Angličtina
Známka
Prospěl/a
Klíčová slova (česky)
meióza, spermatogenezeKlíčová slova (anglicky)
meiosis, spermatogenesis(Czech) Histon-3-lysin-4,36-trimethyltransferasa PRDM9 s DNA-vazebnými doménami určuje místa meiotické rekombinace u myši, potkana a člověka. Interalelická variace genu Prdm9 hraje roli v hybridní sterilitě. Sterilní myší F1 samci z křížení PWD × C57BL/6J (B6) vykazují kompletní zástavu meiózy připomínající zástavu v Prdm9-deficientních B6 samcích. Reciprocí F1 C57BL/6J × PWD a Prdm9-deficientní samci kmene myši PWD a potkana SHR ale dokončují meiotickou rekombinaci a produkují spermie. To naznačuje, že by PRDM9 mohl ovlivňovat i vývoj spermií po meiotickém dělení. V této práci prokazuji, že je PRDM9 důležitý pro postmeiotický vývoj samčích pohlavních buněk a jejich uvolnění z varlat. Na rozdíl od rodičů nesou BPF1 méně spermií s vyššími procenty nepohyblivých a deformovaných. Fenotyp (B6 × PWD)F1 se tak podobá syndromu oligoasthenoteratozoospermia (OAT) semisterilních mužů. Histopathologické a (ultra)strukturální analýzy odhalily v (B6 × PWD)F1 abnormální spermiogenezi charakterizovanou odchlípením akrosomu a aberantní nukleární elongací. Následkem toho měly F1 spermatozoa malformované akrosomy a DNA zlomy s oxidovanými bázemi. Zatímco delece jedné kopie Prdm9 vylepšilo fenotypy (B6 × PWD)F1 spermií, zvýšení počtu kopií sousedních genů mělo opačný efekt. Hybridní sterilita je proto citlivá na...
DNA-binding histone-3-lysine-4,36-trimethyltransferase PRDM9 specifies meiotic recombination hotspots in mice, rats and humans. Interallelic variation at the Prdm9 locus plays a role in hybrid male sterility. Sterile mouse F1 hybrid male offspring from the PWD × C57BL/6J (B6) cross exhibit meiosis breakdown reminiscent of that observed in Prdm9-deficient B6 sterile mice. However, reciprocal (B6 × PWD)F1 hybrids and some rodent models lacking PRDM9, i.e., PWD and SHR rat males execute meiotic recombination, produce sperm, raising the possibility that PRDM9's role may extend beyond meiosis. Here I demonstrate that PRDM9 is important for post- meiotic male gamete development and release. Unlike their parents, (B6 × PWD)F1 generated spermatozoa of lower quantity and motility but higher percentage of deformations, thus resembling oligoasthenoteratozoospermic (OAT) (semi)sterile men. Histopathological and (ultra)structural analysis revealed compromised spermiogenesis characterized by acrosome detachment and aberrant nucleus elongation in (B6 × PWD)F1 hybrids. Consequently, F1 spermatozoa had malformed acrosomes and nuclear DNA breaks with elevated base oxidation. While deletion of one Prdm9 copy improved sperm phenotypes in (B6 × PWD)F1, copy number gains of the surrounding genes had the opposite effect....