Modified nucleosides derived from pyrimido[4,5-b]indole
Modifikované nukleosidové deriváty pyrimido[4,5-b]indolu
diploma thesis (DEFENDED)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/1328Identifiers
Study Information System: 159841
Collections
- Kvalifikační práce [19109]
Author
Advisor
Referee
Jindřich, Jindřich
Faculty / Institute
Faculty of Science
Discipline
Organic Chemistry
Department
Department of Organic Chemistry
Date of defense
26. 5. 2016
Publisher
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaLanguage
English
Grade
Excellent
Keywords (Czech)
nukleosidy, heterocyklyKeywords (English)
nucleosides, heterocyclesByly vyvinuty syntézy dvou sérií pyrimido[4,5-b]indolových nukleosidů modifikoványch v poloze 2'. Syntetický postup byl založen na transformaci 2'-hydroxylové skupiny 3',5'-chráněného ribonukleosidu. Klíčový intermediát byl připraven stereoselektivní glykosylací pomocí aniontu známé 4,6-dichloropyrimido[4,5-b]indolové nukleobáze a 2,3-O-isopropyliden-5-O-TBS-chráněné halogenosy, následované deprotekcí v kyselém prostředí a chráněním 3'- a 5'-hydroxylových skupin Markiewiczovým reagentem. Pyrimidoindolový arabinonukleosid byl připraven sekvencí oxidace-redukce 2'-hydroxy stereogenního centra. Syntéza pyrimidoindolového 2'-deoxy-2'-fluororibonukleosidu byla završena stereoselektivní SN2 fluorací THP-chráněného arabinosidu a následnou deprotekcí kyselou hydrolýzou. Pro testy biologické aktivity pak byly použitím nukleofilní substituce nebo Pd-katalyzovaných cross-couplingových reakcí připraveny dvě série 4-substituovaných arabinonukleosidů a 2'-deoxy-2'-fluororibonukleosidů.
Syntheses of two series of 2'-sugar-modified pyrimido[4,5-b]indole nucleosides were developed. The synthetic strategy was based on functional group transformations of the 2'-hydroxy group of the 3',5'-protected ribonucleoside. The key intermediate was prepared via stereoselective nucleobase anion glycosylation of the known 4,6-dichloropyrimido[4,5-b]indole nucleobase with 2,3-O-isopropylidene- 5-O-TBS-protected halogenose, subsequent deprotection under acidic conditions and protection of 3'- and 5'-hydroxy groups with Markiewicz reagent. Pyrimidoindole arabinonucleoside was then synthesized using a sequence of oxidation-reduction reactions of the 2'-hydroxy stereocenter. The synthesis of pyrimidoindole 2'-deoxy- 2'-fluororibonucleoside was achieved by stereoselective SN2 fluorination of the THP-protected arabinoside followed by acidic deprotection. For the biological activity testing, two series of 4-substituted arabinonucleosides and 2'-deoxy- 2'-fluororibonucleosides were synthesized employing nucleophilic substitution or Pd-catalyzed cross-coupling reactions.