Analýza hereditárních genetických variant predisponujících ke vzniku familiární formy karcinomu ovaria

Abstract

Karcinom ovaria (OC) je závažné nádorové onemocnění s velkým podílem hereditárních forem a častou asociací s karcinomem prsu. Genetické testování umožňuje vytvoření preventivních programů pro nosičky mutací v genech predisponujících ke vzniku karcinomu ovaria a případně dalších malignit. Prevalence dědičných mutací se v jednotlivých predispozičních genech mezi populacemi často liší. V této studii jsme analyzovali 1333 pacientek s karcinomem ovaria a 2278 populačně- specifických kontrol (PSK) pomocí sekvenování nové generace s využitím panelu CZECANCA cílícího na 219 genů. Dohromady byla nalezena patogenní mutace v některém z 18 genů predisponujících k dědičnému karcinomu prsu a/nebo ovaria u 427/1333 (32,0%) OC pacientek a 58/2278 (2,5%) PSK. S vysokým rizikem vzniku karcinomu ovaria (OR>5) byly asociovány mutace v genech BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BARD1 a v genech účastnících se opravy DNA mechanismem nesprávně spárovaných bazí (MMR). Mutace v genech BRIP1 a NBN byly asociovány se středním rizikem vzniku karcinomu ovaria (OR ≥2- <5). Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 byly nejčastější téměř ve všech klinicko-patologických podskupinách, včetně borderline nádorů s nejasným maligním potenciálem (BTO). V rámci dalších 201 analyzovaných genů byly alespoň se středním rizikem vzniku karcinomu ovaria...

Ovarian cancer (OC) is the deadliest gynecologic malignancy with a substantial proportion of hereditary cases and a frequent association with breast cancer (BC). Genetic testing facilitates preventive management for carriers of mutations in OC-susceptibility genes. However, the prevalence of germline mutations varies among populations and many rarely mutated OC predisposition genes remain to be identified. We analyzed 219 genes in 1333 Czech OC patients and 2278 population-matched controls (PMC) using next-generation sequencing. Altogether, 427/1333 (32%) patients and 58 /2278 (2,5%) PMC carried pathogenic mutations in 18 known/anticipated OC predisposition genes. Mutations in BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BARD1 and mismatch repair genes conferred a high OC risk (with OR>5). Mutations in BRIP1 and NBN were associated with moderate risk (both OR ≥2 - <5). BRCA1/2 mutations dominated in almost all clinicopathological subgroups including sporadic borderline tumors of ovary (BTO). Analysis of remaining 201 genes revealed somatic mosaics in PPM1D and germline mutations in SHPRH and NAT1 associating with a high/moderate OC risk significantly; however, further studies are warranted to delineate their contribution to OC development in other populations. Results of this study demonstrate the high proportion...