Adaptive immune system in patients with primary immunodeficiencies

Abstract

(CZ) Tato dizertační práce shrnuje výsledky studií věnujících se adaptivnímu imunitnímu systému pacientů se syndromem DiGeorge způsobeným delecí 22q11.2. V úvodu je syndrom DiGeorge zasazen do kontextu mezinárodní patofyziologicko-klinické klasifikace primárních imunodeficiencí, a ve větším detailu je rozebrána jeho historie, příčiny vzniku, klinický fenotyp, terapeutické možnosti a podrobně též změny v imunitním systému pacientů. Přiložené studie dokazují předčasné stárnutí T lymfocytární populace, ale též nedokonalé vyzrávání B lymfocytů se sníženým počtem přesmyklých paměťových a naopak zvýšením naivních subpopulací a sérové hladiny jejich podpůrného B lymfocytárního cytokinu BAFF. Překvapivé snížení T independentních MZ-like B lymfocytů u pacientů dokládáme též signifikantním snížením přirozených anti-α-Gal protilátek. Porucha maturace B lymfocytů a nedokonalá reakce zárodečného centra není způsobena deficitem folikulárních pomocných T lymfocytů (Tfh), které jsou u pacientů proti kontrolám naopak zvýšeny, a ve většině případů nevede ke snížení sérových hladin IgG. Přes zvýšenou incidenci autoimunitních onemocnění a sklon k hypergamaglobulinemii mají však pacienti se syndromem DiGeorge normální zastoupení regulačních T lymfocyů (Tregů), jakož i expresi transkripčního faktor Helios, který je...

(ENG) This thesis summarizes the results of a project dedicated to adaptive immune system of patients with partial DiGeorge syndrome caused by deletion of 22q11.2. The introduction sets the DiGeorge syndrome into a broader context of international pathophysio- clinical classification of primary immunodeficiencies and goes into detail describing its history, causes, clinical phenotype, therapeutic options and changes of the immune system. The attached manuscripts illustrate the premature aging of the T cell population, but also impaired development of B cells with low class-switched memory and high naïve subpopulations, along with high serum levels of BAFF, a B cell survival factor. The surprising lack of T independent marginal zone- like (MZ-like) B cells is reflected in decreased natural anti-α-Gal antibodies. The faulty B cell maturation and imperfect germinal center response is not caused by a deficit of follicular helper T cells, which are in fact increased in DiGeorge syndrome patients, and in most cases doesn't lead to hypogammaglobulinaemia. Despite the high incidence of autoimmune disease, in particular thyroiditis and thrombocytopenia, and a trend towards hypergammaglobulinaemia in adolescence and adulthood, we saw normal proportion of regulatory T cells (Tregs) and normal expression of...