Glutamate Carboxypeptidase II - Structural and Biochemical Characterization and Structure-Assisted Drug Design
Glutamátkarboxypeptidasa II - strukturní a biochemická charakterizace a racionální návrh inhibitorů
dissertation thesis (DEFENDED)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/104539Identifiers
Study Information System: 97187
Collections
- Kvalifikační práce [19614]
Author
Advisor
Referee
Obšil, Tomáš
Brynda, Jiří
Faculty / Institute
Faculty of Science
Discipline
-
Department
Department of Biochemistry
Date of defense
19. 12. 2018
Publisher
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaLanguage
English
Grade
Pass
Glutamátkarboxypeptidasa II (GCPII) je lidská membránová metalopeptidasa objevená před více než třiceti lety. Od té doby je předmětem zájmu vědců z mnoha odvětví kvůli jejímu výskytu v různých tkáních lidského těla a rozličným biologickým funkcím. Exprese GCPII byla detekována na povrchu astrocytů v centrálním i periferním nervovém systému, kde je zodpovědná za štěpení nejrozšířenějšího lidského peptidového neurotransmiteru N- acetyl-aspartyl glutamátu (NAAG). Jeden z produktů - glutamát - je významným excitačním neurotransmiterem, jehož nadprodukce (takzvaná glutamátová excitotoxicita) je příčinou smrti neuronů v mnoha neurologických poruchách. Tento jev spolu s neuroprotektivní funkcí NAAG vedl ke zjištění, že inhibice GCPII představuje potenciální terapeutický cíl v těchto poruchách. Rakovina prostaty je druhým nejčastějším nádorovým onemocněním u mužů, a přestože je její progrese relativně pomalá, tak velmi často tvoří metastáze ohrožující život. Ve srovnání se zdravou tkání byla na povrchu nádorových buněk prostaty i metastází pozorována zvýšená exprese GCPII a tedy představuje proteinový marker odlišující zdravé buňky prostaty od nádorových. Toto bylo potvrzeno mnoha publikacemi a využito v několika klinických studiích. Další fyziologickou úlohou GCPII je odštěpování glutamátu z...
Glutamate carboxypeptidase II (GCPII) is a human membrane-bound metallopeptidase discovered more than 30 years ago. It has attracted attention of biomedical scientists thanks to its diverse tissue expression profile and different biological functions. GCPII is detected on the surface of astrocytes in both central and peripheral nervous systems where it is responsible for the cleavage of N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamate (NAAG), the most abundant mammalian peptidic neurotransmitter. Glutamate, one of the hydrolytic products, is a potent excitatory neurotransmitter and its overproduction has been shown to be responsible for cell death in various neurological disorders by a so-called glutamate excitotoxicity mechanism. Together with the fact that NAAG acts neuroprotectively it has been postulated (and later confirmed) that GCPII inhibition has a therapeutic potential in such disorders. Prostate cancer (PCa) is the second most prevalent cancer in men and despite its slow progression it is prone to metastasize thus posing a life threat. GCPII has been found to be overexpressed in prostate tumor cells compared to the healthy tissue (therefore it is also termed prostate-specific membrane antigen - PSMA) thus representing an excellent biomarker of PCa validated by many publications and clinical studies....