Mitochondriální protein 17β-hydroxysteroidová dehydrogenáza typu 10 v mozku genetického animálního modelu Alzheimerovy choroby (potkani McGill-R-Thy1-APP)

Abstract

Transgenní potkani McGill-R-Thy1-APP jsou jedním z nejlepších animálních genetických modelů Alzheimerovy choroby (AD). Dochází u nich k intracelulární akumulaci rozpustné formy amyloidu β (Aβ) a kognitivnímu deficitu již ve věku 3 měsíců, ještě před depozicí extracelulárních plaků. Narušena je také kapacita mitochondriální bioenergetiky, konkrétně byla zjištěna dysfunkce enzymatické aktivity komplexu I dýchacího řetězce u potkanů ve věku 6 měsíců. Jádrem kódovaný protein mitochondriální matrix 17β-hydroxysteroidová dehydrogenáza typu 10 (17βHSD10) má řadu enzymatických i neenzymatických funkcí a je znám jako vazebný partner intracelulárního Aβ. U pacientů s AD byla zjištěna overexprese 17βHSD10 v mozku a zvýšené hladiny v mozkomíšním moku. 17βHSD10 je z cytoplasmy importován PINK1-Parkin-TOM/TIM mechanismem do mitochondriální matrix, kde interaguje např. s cyklofilinem D (CypD) a zabraňuje tak jeho translokaci na vnitřní mitochondriální membránu. Tím reguluje otevírání mitochondriálního transientního permeabilního póru vyvolané CypD. Zdá se, že by Aβ akumulovaný v mitochondriích mohl tuto regulaci ovlivnit. Cílem této práce bylo otestovat změny v hladinách 17βHSD10 v mitochondriích izolovaných z mozku 11měsíčních homozygotních potkanů McGillR-Thy1-APP a zjistit, zda interakce 17βHSD10 s peptidy Aβ...

Transgenic McGill-R-Thy1-APP rats are one of the best animal genetic models of Alzheimer's disease (AD). Significant intracellular elevation of soluble amyloid β (Aβ) and cognitive deficits are observed already in 3-month-old rats, prior to extracellular plaque deposition. Mitochondrial bioenergetic capacity appears to be altered via defects in complex I enzymatic activity in the electron transport chain already in 6-month-old rats. Nucleus-encoded mitochondrial matrix protein 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17βHSD10) operates via multiple enzymatic and non-enzymatic functions and is known as a binding partner of intracellular Aβ. In patients with AD, 17βHSD10 overexpression has been reported in brain and increased levels in cerebrospinal fluid. Cytoplasmic 17βHSD10 is imported via the PINK1-Parkin-TOM/TIM pathway into mitochondrial matrix, where it binds e.g. cyclophilin D (CypD) and prevents its translocation to the inner mitochondrial membrane. By this mechanism, 17βHSD10 can regulate the opening of the mitochondrial permeability transition pore mediated by CypD. It seems that accumulated mitochondrial Aβ may influence this regulation. In this study, we measured 17βHSD10 levels in mitochondria isolated from the brain of 11-month-old homozygous McGill-R Thy1-APP rats and we evaluated...