Syntéza nových hybridních molekul M1 agonisty s inhibitory acetylcholinesterasy

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Markéta Kerhartová Vedoucí: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza nových hybridních molekul M1 agonisty s inhibitory acetylcholinesterasy Alzheimerova choroba (AD) je neurodegenerativní onemocnění s komplexní etiologií, postupnou progresí a fatálními důsledky, jehož incidence je celosvětově velmi vysoká. AD postihuje především stárnoucí populaci a manifestuje se postupným úpadkem kognitivních a intelektuálních funkcí. Histopatologické charakteristiky zahrnují přítomnost β-amyloidních neuritických plaků, neurofibrilárních klubek tvořených hyperfosforylovaným proteinem τ a atrofii mozkové tkáně. Hladiny některých neurotransmiterů jsou změněny; sníženy v případě acetylcholinu (ACh), zatímco hladiny glutamátu jsou zvýšeny. V současné době se v rámci terapie tohoto onemocnění používají dvě farmakologické skupiny léčiv: inhibitory acetylcholinesterasy (AChEIs) a antagonista N-methyl-D-aspartátových receptorů (NMDARs) - memantin. Obě skupiny působí pouze symptomaticky, a tak nezastavují progresi onemocnění. Cílem diplomové práce bylo připravit sérii nových hybridních molekul spojujících AChEIs, konkrétně takrin, 7-methoxytakrin a...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Analysis Student: Markéta Kerhartová Supervisor: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Consultant: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Title of diploma thesis: Synthesis of novel hybrid molecules combining an M1 agonist and acetylcholinesterase inhibitors Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder of complex etiology, with insidious progression and fatal consequences. Its global incidence rates are very high, rising in line with the aging population. AD is manifested as a progressive decline of cognitive and intellectual functions. Histopathological hallmarks include the presence of β-amyloid neuritic plaques, neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated τ protein and atrophy of brain tissue. Neurotransmitter levels are decreased in case of acetylcholine (ACh) while glutamate levels are elevated. Nowadays, there are two pharmacological groups employed in the treatment of AD: acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and antagonist of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) - memantine. Both groups act only symptomatically, not having disease-modifying effect. The aim of our study was preparation of a series of novel hybrid molecules combining AChEIs, namely tacrine, 7-methoxytacrine...