Impact of different types of antidiabetic interventions on the development of neurodegenerative changes in brains of diabetic mice and rats

Abstract

Alzheimerova nemoc (AN) je neurologické onemocnění způsobené dvěma patologickými znaky; extracelulárními plaky amyloidního beta peptidu a intracelulárními neurofibrilárními shluky tvořených hyperfosforylovaným proteinem Tau. Jelikož diabetes mellitus druhého typu (DM2T) je rizikovým faktorem pro rozvoj AN, byl v první části mé disertační práce zkoumán možný vztah mezi hyperfosforylací proteinu Tau a centrální inzulínovou rezistencí, a to v hipokampech fa/fa potkanů a MSG myší, zvířecích modelů pre-diabetu, který je vyvolán obezitou. U 8 měsíců starých fa/fa potkanů a 6 měsíců starých MSG myší docházelo ke snížené fosforylaci inzulínové signalizační kaskády, která vedla ke zvýšené aktivaci glykogensynthasy kinázy-3Beta (GSK-3β), což je hlavní kináza způsobující hyperfosforylaci proteinu Tau. Následně byla pozorována zvýšená fosforylace proteinu Tau na Ser396 a Thr231. Tento jev nebyl pozorován u 2 měsíců starých MSG myší. Druhá část mé práce byla zaměřena na nové analogy potenciálně neuroprotektivního anorexigenního neuropeptidu, peptidu uvolňujícího prolaktin (PrRP), které byly navrženy na ÚOCHB AV ČR. Palmitoylace umožnila přechod PrRP přes hematoencefalickou bariéru, čímž byl umožněn jeho centrální anorexigenní účinek. Ve třetí části byl zkoumán vliv 14denního subkutánního (SC) podávání...

Alzheimer's disease (AD) is neurological disorder characterized by extracellular beta amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles formed by hyper-phosphorylated Tau protein. Since type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a risk factor of AD development, in the first part of the thesis, a potential relationship between hyper-phosphorylation of Tau protein and central insulin resistance was followed in hippocampi of two models of obesity-induced pre-diabetes, fa/fa rats, and mice with monosodium glutamate (MSG) induced obesity. In both 8-month-old fa/fa rats and 6-month- old MSG mice a decreased phosphorylation of insulin signaling cascade resulted in an increased activation of main Tau kinase glycogen-synthase kinase-3Beta (GSK-3β) and an increased Tau phosphorylation at epitopes Ser396 and Thr231. This phenomenon was less developed in 2-month-old animals. The second part of the thesis was focused on a potential neuroprotective anorexigenic neuropeptide, prolactin-releasing peptide (PrRP), designed at our Institute. Palmitoylation enabled PrRP to cross the blood-brain barrier and employ its central anorexigenic activity. In the third part of the thesis, an effect of 14-day-long SC administration of liraglutide, the most used anti-T2DM drug with central anorexigenic effect, and palmitoylated...