Novel mechanisms regulating immune tolerance and homeostasis in the intestine

Abstract

Immune tolerance to host own tissues and cells is the fundamental attribute of properly working immune system. The repertoire of effector T-cells, which possess randomly generated antigen-specific receptors, is during their development shaped by central immune tolerance to retain only those specificities which do not recognize self-antigens. In addition, various mechanisms of peripheral tolerance keep in check potentially self reactive cells which escaped from the protective mechanism of central tolerance. Thus, a tight regulation of tolerance, operating at several anatomical places in the host body, collectively imposes immune homeostasis and well-being of the organism. The breach of central tolerance can have far reaching consequences, as demonstrated by mutations in Autoimmune regulator gene. These mutations lead to the development of severe autoimmune disease, comprising several clinical components, gastrointestinal associated symptoms including. We have shown, that in the absence of Autoimmune regulator, the occurrence of gastrointestinal symptoms is associated with the loss of thymic- mediated central tolerance to enteric α-defensins, essential antimicrobial peptides produced by intestinal Paneth cells. The loss of tolerance leads to the escape of defensin-specific T-cells to immune periphery...

Jednou ze základních vlastností správně fungujícího imunitního systému je udržování tolerance ke tkáním tělu vlastním. Centrální tolerance zabezpečuje odstranění T buněčných klonů nesoucích antigenně specifické receptory schopné rozeznat antigeny produkované tělu vlastními tkáněmi. Rozličné mechanismy periférní tolerance následně zabezpečují kontrolu nad potenciálně autoreaktivními buňkami, které nebyly v brzlíku odstraněny během ustanovení centrální tolerance. Správné nastavení a regulace tolerogenních procesů je tedy důležitým homeostatickým mechanismem organismu. Narušení centrální tolerance má dalekosáhlé důsledky, což může být dokumentováno mutacemi v genu kódujícím Autoimunitní regulátor. Tyto mutace vedou k rozvoji vícesložkového autoimunitního onemocnění, které postihuje i gastrointestinální trakt. Tato práce popisuje spojitost mezi absencí Autoimunitního regulátoru a ztrátou centrální tolerance k antimikrobiálním produktům Panethových buněk - enterickým α- defensinům. Ztráta tolerance vede k úniku defensin-reaktivních T-buněk mimo brzlík a následně k jejich útoku na Panethovy buňky. Tento proces má za následek snížení počtu Panethových buněk, což vede ke změnám ve složení střevní mikroflóry a polarizaci T-buněčné odpovědi ve střevě ve směru k Th17 prozánětlivým buňkám, které mohou dále...