Molekulární charakterizace vazby inhibitorů neuraminidasy viru chřipky

Abstract

Virus chřipky způsobuje sezónní epidemie v lidské populaci. Nemoc většinou není doprovázena vážnějšími příznaky a jako léčba ve většině případů stačí odpočinek. Může však mít vážnější průběh u mladistvých a starších lidí nebo u jedinců s oslabenou imunitou. Různé typy viru jsou schopny přenosu mezi odlišnými živočišnými druhy, což může mít za následek vznik nových typů viru s pandemickým potenciálem. Hledání nových možností léčby je důležitým faktorem ve snaze zabránit vzniku nové pandemie. Neuraminidasa viru chřipky je protein, který se nachází na povrchu virových částic. Tento protein vykazuje enzymovou aktivitu, která je nezbytná pro uvolnění nově vznikajících virových částic z cytoplazmatické membrány infikovaných hostitelských buněk. To jí činí důležitým faktorem v životním cyklu viru. Aktivní místo tohoto enzymu se stalo důležitým cílem terapeutického zásahu pro vývoj inhibitorů zpomalujících replikaci viru. Nejběžněji používanými léky ve světě proti chřipce jsou Tamiflu (oseltamivir) a Relenza (zanamivir) cílené proti neuraminidase. V posledních letech se stále více objevují resistentní kmeny viru chřipky. Bodové mutace v aktivním místě neuraminidasy způsobují sníženou citlivost vůči inhibitorům. Dříve se předpokládalo, že by takovéto mutace měly významně oslabit virus i jeho schopnost se...

Influenza virus is responsible for seasonal epidemics among human population. Flu illness usually causes only mild symptoms and can be overcome by few days rest. However, this illness might have fatal consequences for young, elderly and immunocompromised individuals. Some viruses are able to "jump" across species resulting in rise of new types of virus that can have pandemic potential. The search for new treatment options to prevent emergence of new pandemics is thus a high priority task. Influenza virus neuraminidase is a protein located on the surface of viral particles. It has enzyme activity and catalyzes release of newly formed viral particles from cytoplasmic membrane of infected host cells. This step is crucial in virus life cycle, so the active site of this enzyme has become an important target for development of anti-influenza drugs. The neuraminidase inhibitors are currently the only effective drugs used for influenza treatment. Nowadays, there are two drugs against flu used worldwide: Tamiflu (oseltamivir) and Relenza (zanamivir). Recently, resistant influenza strains have been detected with increasing frequency. Point mutations in the active site of neuraminidase are causing decreased susceptibility of virus to inhibitors. Formerly, it was thought that these mutations would...