NK cell involvement in the pathogenesis of autoimmune arthritis

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a worldwide problem representing one of the most prevalent autoimmune diseases in the world. Despite the commonness of the disea- se, its pathogenesis has not been fully described. Immune cells ranging from antigen- presenting cells to T, B and NK cells playing various roles participate in the rheumatic process. In this work we concentrated on NK cells expressing a repertoire of activating and inhibitory receptors which influence their function in health and disease. We focused on the analysis of NK cell function and described its possible modulation by rheumatic autoantigens and multivalent glycodendrimers bearing 4 (GN4C) or 8 (GN8P) N-acetyl glucosamine moieties. The effect on NK cells and the glycosylation pathways was further studied in vitro. Finally, an in vivo study was performed on an animal model of RA - col- lagen-induced arthritis (CIA) to assess the effect of the compounds on clinical develop- ment of the disease and selected immune parameters. Comparison of NK cell cytotoxicity in patients suffering from RA, other inflam- matory diseases and healthy donors showed its impairment particularly in RA patients. Peripheral blood NK cells reacted to GN8P glycoconjugate by inhibition of their effector function in CD161 high-expressing samples. The MGAT5...

Revmatoidní artritida, jakožto jedno z nejčetnějších autoimunitních onemocně- ní vůbec, představuje celosvětový problém. Navzdory častému výskytu této choroby nebyla její patogeneze dosud zcela objasněna. Revmatického procesu se účastní řada imunitních buněk od antigen-prezentujících buněk po T, B a NK buňky. V této práci jsme se zaměřili na NK buňky exprimující repertoár aktivačních a inhibičních recepto- rů, které ovlivňují jejich funkci ve zdraví i nemoci. Zaměřili jsme se na analýzu funkce NK buněk a popsali možnosti její modulace revmatickými autoantigeny a multivalent- ními glykodendrimery nesoucími 4 (GN4C) nebo 8 (GN8P) N-acetyl-glukosaminových skupin. Jejich efekt na NK buňky a glykosylační dráhy byl studován in vitro. In vivo stu- die provedená na kolagenem-indukované artritidě (CIA) - myším modelu RA - byla provedena ke zjištění efektu těchto látek na rozvoj klinických příznaků choroby a vy- brané imunitní parametry. Srovnání NK-buněčné cytotoxicity u pacientů s RA, dalšími zánětlivými one- mocněními a u zdravých dárců prokázalo její poškození především právě u pacientů s RA. NK buňky periferní krve reagovaly na glykokonjugát GN8P inhibicí své efektoro- vé funkce u vzorků s vysokou expresí CD161. Exprese mRNA pro glykosyltransferázu MGAT5 byla zvýšena v synoviocytech pacientů, ale ne v...