Molekulární mechanismy rezistence buněk nádorů prsu k taxanům: úloha ABC transportérů

Abstract

U nádorových buněk je vznik rezistence k chemoterapeutikům velmi rozšířený jev, který stojí v cestě úspěšné léčbě pacientů. V takto rezistentních buňkách mohou být detekované mimo jiné i zvýšené hladiny ABC transportérů představující suspektní mechanizmus navozené nádorové rezistence. Molekulární mechanizmus rezistence nádorových buněk k taxanům jsme studovali na buněčných liniích nádorů prsu SK-BR-3 a MCF-7. Srovnávali jsme účinek paclitaxelu na indukci apoptózy u původních senzitivních buněk těchto linií vůči buňkám rezistentním, které jsme získali postupnou adaptací na paclitaxel. V rezistentních buňkách obou linií jsme zaznamenali neprobíhající indukci apoptózy a současně výrazně zvýšenou expresi transportéru ABCB1 po aplikaci paclitaxelu. Úlohu transportéru ABCB1 v rezistenci buněk k paclitaxelu jsme testovali prostřednictvím umlčení exprese (siRNA) tohoto transportéru v rezistentních buňkách. Zjistili jsme, že rezistentní buňky s umlčenou expresí ABCB1 transportéru vykazují zvýšenou senzitivitu k paclitaxelu se statisticky signifikantním rozdílem vůči kontrolním buňkám s vysokou expresí tohoto transportéru. Zároveň se nám podařilo ukázat, že buňky rezistentní na paclitaxel jsou také částečně rezistentní i na doxorubicin. Zjišťovali jsme také přetrvávání rezistence na paclitaxel u...

Resistance to chemotherapeutics is a widespread phenomenon in cancer cells that may counteract the successful therapy of many patients. In resistant cells, higher level of ABC transporters, among others, often can be detected. This high level of ABC transporters represents a suspected mechanism of acquired cancer resistance. We studied the molecular mechanism of resistance to taxanes in cancer cells using SK-BR-3 and MCF-7 breast cancer cell lines. We analyzed the effect of paclitaxel on apoptosis induction in the originally sensitive cells of these lines as compared to their counterpart resistant cells, developed by gradual adaptation to paclitaxel. In resistant cells of the SK-BR-3 and MCF-7 lines, we did not detected ongoing induction of apoptosis but we did detect significantly increased expression of ABCB1 transporter after paclitaxel application. By silencing the expression of the transport via employment of small interfering RNA (siRNA), we tested the role of the ABCB1 transporter in cells resistant to paclitaxel. We found that resistant cells with silenced expression of the ABCB1 transporter had a statistically significant increase of sensitivity to paclitaxel as compared to control resistant cells with high expression of this transporter. Along with increased sensitivity, we demonstrated...