Izosterní analogy transkarbamů, syntéza, vlastnosti a biologická aktivita

Abstract

Souhrn Stěžejní řešenou problematikou této práce byla syntéza a testování izosterních analogů T12. V rámci této disertační práce bylo připraveno celkem 76 látek, které nebyly dosud v literatuře popsány. Z tohoto množství bylo 28 látek testováno jako akceleranty transdermální permeace. Struktura připravených látek byla potvrzena FTIR, 1 H NMR a 13 C NMR spektry. Čistota výsledných solí karbamových kyselin byla ověřena CHN analýzou. Akcelerační aktivita byla vzhledem k zjištěným výsledkům, časové a finanční náročnosti testována pouze u vybraných látek. Bylo provedeno více než 400 permeací a vyhodnoceno přes 3000 HPLC chromatogramů. Z permeačních studií byl ve středně lipofilním vehikulu zjištěn vztah mezi strukturou a účinkem testovaných látek. Transdermální akcelerační aktivita látek z donorového média 60% propylenglykolu je v následujícím pořadí: ester  karbonát  keton ≥ amid = karbamát = alkan. Byly získány další důkazy potvrzující navržený mechanismus účinku T12 spočívající v uvolnění CO2 ve stratum coreum.

1. SUMMARY The major aim of this dissertation was to synthesize and test isosteric analogs of T12. On the whole, 76 new compounds were prepared which have not previously been published. 28 compounds were tested as the transdermal permeation enhancers. Structure of these synthesized compounds was confirmed by FTIR, 1 H NMR and 13 C NMR analysis. Purity of the carbamate salts was verified by CHN analysis. With respect to the results, financial and time demandingness, permeation-enhancing activity was measured only on selected compounds. More than 400 permeation experiments were performed, more than 3000 HPLC chromatograms were analysed. To sum up, the permeation studies have shown that there is the relationship between structure and action of the studied compounds in the middle-lipophilic donor medium. Permeation-enhancing activity from the 60% propyleneglycol donor medium is in the following order: ester  carbonate  ketone ≥ amide = carbamate = alkane. Furthermore, there have been found another arguments confirming proposed mechanism of action of T12 - CO2 release in stratum corneum.