Studium elektronových vlastností a reakčních mechanismů komplexů Pt(IV) metodami kvantové chemie.

Abstract

It has been proven that platinum complexes are active in anticancer treatment as well as several other transition metals complexes. There is an effort in recent medicine to replace cisplatin complexes by drugs with smaller side effects. This work focuses on the reaction of 5'-dGMP (2'-deoxyguanosine-5'˗monophosphate) and cGMP (cyclic 2'-deoxyguanosine- monophosphate) with a platinum complex PtIV (dach)Cl4 (dach=diaminocyclohexane). In these two cases the Pt(IV) complex is only reduced in the presence of 5'-dGMP. The first part of the explored mechanism is the substitution reaction where a coordinate-covalent bond between platinum and nitrogen N7 of guanine is formed. In the next step oxygen of phosphate group is transferred to the C8 site. Subsequently the Pt(IV) complex is reduced. The final products represent 8˗oxo˗GMP and PtII (dach)Cl2, which are active in anticancer treatment in comparison with the kineticly inert reactant. The substitution of a chloride anion ends the reaction path for cGMP forming PtIV (dach)Cl3(N7-cGMP) complex. The structures were optimized at the DFT level with B3LYP functional in the basis set 6-31G(d) and PCM/UA0 solvation model. The energy parameters were computed at the B3LYP/6˗311++G(2df,2pd) level in the IEFPCM/sUAKS solvation model. Finally, the rate constants were...

U platinových komplexů byly stejně jako u mnoha sloučenin dalších tranzitních kovů prokázány protirakovinné účinky. Cílem dnešní medicíny je nahradit používané cisplatinové komplexy látkami, které vykazují méně vedlejších účinků. Tato práce se zabývá reakcí 5'˗dGMP (2'˗deoxyguanosin˗5'˗monofosfát) a cGMP (cyklický 2'˗deoxyguanosinmonofosfát) s platičitým komplexem PtIV (dach)Cl4 (dach=diaminocyklohexan). V oxidačním procesu GMP pomocí tetraplatiny dochází nejprve k jeho navázání na guanin do pozice N7. Následuje nukleofilní atak 5'-fosfátu nebo 5'-hydroxylu na uhlík C8 guaninu, kdy dojde k přenosu dvou elektronů a výsledkem reakce je 8˗oxo-guanin a PtII (dach)Cl2. Vzniklý Pt(II) komplex narozdíl od kineticky inertního reaktantu vykazuje protirakovinnou aktivitu. U cGMP končí mechanismus substituční reakcí za vzniku PtIV (dach)Cl3(N7-cGMP). Optimalizace struktur jsou provedeny na úrovni DFT s funkcionálem B3LYP v bázi 6-31G(d) s použitím implicitního solvatačního modelu IEFPCM/UA0. Na úrovni B3LYP/6˗311++G(2df,2pd) v solvatačním modelu IEFPCM/sUAKS byly dále stanoveny energetické parametry reakce. Nakonec byly ze znalosti tranzitních stavů určeny rychlostní konstanty a porovnány s experimentálními hodnotami.