Synthesis of novel types of C-nucleosides

Abstract

of PhD Thesis: Synthesis of novel types of C-nucleosides General and modular approach for the preparation of disubstituted pyrimidine and pyridine C-2'-deoxyribonucleosides and benzyl homo C-ribonucleosides was developed. The key intermediate 2,4-dichloropyrimidine C-2'-deoxyribonucleoside was efficiently prepared from easily available TBS-protected deoxyribose glycal in three steps. Its mild nucleophilic substitutions or cross-coupling reactions proceeded regioselectively at position 4, while at elevated temperatures or with excess of reagent, a double substitution occurred. The 2-chloro-4-substituted intermediates underwent another substitution or coupling to afford a two-dimensional library of diverse 2,4-disubstituted pyrimidin-5-yl C-2'-deoxyribonucleotides. Modular methodology for the synthesis of 2,6-disubstituted pyridine C-2'-deoxyribonucleosides was based on the Heck coupling of bromo-chloro-iodopyridines with TBS-protected deoxyribose glycal. Obtained 2-bromo-6-chloro- and 6-bromo-2-chloropyridin-3-yl deoxyribonucleosides were used for further transformations. Some of their Pd-catalyzed cross-coupling reactions proceeded chemoselectively at the position of the bromine, whereas nucleophilic substitutions were unselective and gave mixtures of products. The mono- substituted intermediates...

Souhrn dizertační práce: Syntéza nových typů C-nukleosidů V rámci předložené dizertační práce byla vyvinuta obecná metodika pro přípravu disubstituovaných pyrimidin a pyridin C-2'-deoxynukleosidů a také způsob přípravy benzylových homo C-ribonukleosidů. V první části práce byl ze snadno dostupného TBS-chráněného glykalu ve třech krocích syntetizován klíčový intermediát - 2,4-dichlorpyrimidin C-2'-deoxyribonukleosid. V následujících reakcích byla za použití mírných podmínek prokázána výrazná regioselektivita substituce v poloze 4. Pokud byly reakce prováděny při vyšší teplotě a byl použit nadbytek činidla, docházelo k disubstituci v polohách 2 i 4. Série derivátů nesoucích substituent v poloze 4 a chlor v poloze 2 byla použita pro syntézu 2D knihovny 2,4-disubstituovaných pyrimidin C-nukleosidů nesoucích různé substituenty. Heckova reakce brom-chlor-jodpyridinu s TBS-chráněným glykalem byla využita pro syntézu 2,6-distubstituovaných pyridin C-deoxyribonukleosidů. Pro další transformace byly připraveny dva klíčové intermediáty - 2-brom-6-chlor- a 6-brom-2-chlorpyridin-3-yl C-2'-deoxyribonukleosid. Chemoselektivní cross-coupling reakce probíhaly u těchto intermediátů přednostně s atomem bromu. Nukleofilní aromatická substituce naopak probíhala neselektivně a vznikaly směsi produktů. Připravené...