The application of functional tests to measure DNA repair capacity in molecular epidemiological studies

Abstract

DNA repair is a vital process of a living organism. Inherited or acquired defects in DNA repair systems and cellular surveillance mechanisms are expected to be important, if not crucial factors in the development of human cancers. DNA repair is a multigene and multifactorial process which is most comprehensively characterized by the phenotypic evaluation of DNA repair capacity (DRC). DRC represents a complex marker with high informative value, as it comprises all genetic, epigenetic and non-genetic factors, by which it is modulated. Accordingly, DRC reflects the actual capability of the cell, tissue or organism to protect its DNA integrity. The present PhD study was focused on investigating DRC, which specifically involves base and nucleotide excision repair pathways, in human populations with different characteristics. The main aim was to answer substantial questions on the possible use of DRC as biomarkers in epidemiological studies. The study was in fact designed to understand the extent of physiological variability of DRC in a population, its modulation by genetic and non-genetic factors, tentative adaptability to high genotoxic stress and, finally, its involvement in cancer aetiology. In order to explore these issues, DRC, in respect to genetic and environmental variability, was investigated...

DNA opravy sú životne dôležitým procesom živých organizmov. Zárodočné alebo somatické defekty DNA opráv sú pravdepodobným, ak nie nevyhnutným javom podmieňujúcim rozvoj nádorových ochorení. DNA opravy, ako multigénne a multifaktoriálne procesy, je možné fenotypovo charakterizovať pomocou komplexného parametru DNA reparačnej kapacity (DRC). DRC reprezentuje marker s vysokou informačnou hodnotou, pretože v sebe zahŕňa všetky genetické, epigenetické a negenetické faktory, ktoré úroveň DNA opráv modulujú. DRC tak reflektuje aktuálnu kapacitu bunky, tkaniva alebo celého organizmu chrániť integritu svojej DNA. Táto doktorská práca bola zameraná na výskum DRC bázovej a nukleotidovej excíznej dráhy v rôznych typoch ľudských populácií s odlišnými charakteristikami. Cieľom práce bolo reflektovať niektoré podstatné otázky týkajúce sa využitia DRC v ľudských epidemiologických štúdiách a tým zistiť úroveň variability DNA opráv u zdravej populácie, odhaliť genetické a negenetické faktory, ktoré túto variabilitu podmieňujú, zistiť či dochádza k adaptačnej zmene DRC v reakcii na vysokú genotoxickú záťaž a, napokon, odhaliť vzťah medzi individuálnou hladinou DRC a rizikom vzniku nádorových ochorení. Za účelom naplnenia stanovených cieľov, DRC, s ohľadom na individuálnu genetickú a environmentálnu variabilitu...