Microtubule-active drugs: mechanism of action and resistance

Abstract

Mikrotubulární jedy tvoří různorodou skupinu chemických látek. Vznikají v tělech některých rostlin, živočichů či mikroorganismů. Jejich společným rysem je schopnost vazby na mikrotubulární cytoskelet. Tyto látky, reprezentované např. paclitaxelem (taxol), vinca alkaloidy a kolchicinem, jsou schopné účinně vyvolat buněčnou smrt v živočišných a často i v rostlinných buňkách. V současnosti jsou proto mikrotubulární jedy důležitou součástí protinádorové léčby i boje proti škůdcům v zemědělství. Ačkoliv je k dispozici značné množství informací o mechanismu účinku těchto látek, nejnovější poznatky jsou často v rozporu s těmi staršími. Tato práce shrnuje účinky mikrotubulárních jedů z pohledu biochemie a buněčné biologie, ale také z fyziologického hlediska. Jsou diskutovány účinky mikrotubulárních jedů na množství polymerovaných mikrotubulů či mikrotubulární dynamiku a následná cesta k buněčné smrti. V poslední kapitole je pozornost přesunuta na aktivitu těchto látek v živočišných a rostlinných tělech s důrazem na rostliny, jež tyto látky vytváří a jejichž mikrotubuly jsou k nim tudíž značně odolné.

Microtubular cytoskeleton represents a target for a myriad of diverse chemical compounds, referred to as microtubule-active drugs. Produced by certain plants, animals or microbes, the substances often effectively elicit cell death - especially in animals and also in plants to a certain extent, but never in species which produce them to defend against their predators. Nowadays, several microtubule-active substances constitute hallmarks of anti-cancer treatment and agricultural weed control. There is an enormous sum of knowledge about the action of paclitaxel (taxol), vinca alkaloids and colchicine, three best-known microtubule active compounds used in medicine, and new research often challenges the previously accepted theories. This work investigates the mechanism of action of microtubule-active drugs from the angle of biochemistry and cell biology, as well as from the physiological standpoint. Effects on microtubule levels and dynamics and the path towards the cell death are reviewed. In the last chapter, attention is given to drug activity in both animal and plant bodies and, finally, to drug-producing plant species which often show substantial resistance.