Metabolická detoxikace karcinogenních aristolochových kyselin cytochromy P450

Abstract

Aristolochic acids (AA) are the major alkaloid of Aristolochia species. Carcinogenic and nephrotoxic plant alkaloid aristolochic acid I (AAI), the major toxic component of AA, causes the development of Aristolochic acid nephropathy (AAN). It is a unique type of rapidly progressive renal fibrosis which leads to a total renal failure. AAI also causes a similar type of kidney fibrosis with malignant transformation of the urothelium, Balkan endemic nephropathy (BEN). One of the common features of AAN and BEN is that not all individuals exposed to AA suffer from nephropathy and tumor development. One possible explanation for these different responses could be individual differences in the activities of the enzymes catalyzing the biotransformation of AAI. Thus, the identification of enzymes principally involved in the metabolism of AAI, and detailed knowledge of their catalytic specificities is of a major importace. Aristolochic acid I is oxidized by demethylation to form AAIa. This metabolic pathway is known as detoxication. AAI metabolite AAIa was separated from AAI by HPLC. Therefore, the present study has been designed to evaluate the cytochrome P450 (CYP)-mediated oxidative detoxification of AAI in rat and human liver. The efficiency of human recombinant CYPs to oxidize AAI was also tested. To find...

Aristolochové kyseliny jsou látky rostlinného původu vyskytující se v rostlinách čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Karcinogenní a nefrotoxický rostlinný alkaloid, aristolochová kyselina I (AAI), která je v těchto rostlinách zastoupena majoritně, je příčinou onemocnění označovaného jako nefropatie vyvolaná AAI (aristolochic acid nephropathy, AAN). Pro chorobu je charakteristické chronické ledvinné selhání, tubulointersticiální fibrosa a nádory močových cest. AAI participuje také na vývoji podobné fibrosy provázené nádory močových cest, balkánské endemické nefropatie (BEN). Zajímavé je, že ne všichni jedinci vystaveni působení AAI onemocní těmito chorobami. Jedním z možných vysvětlení mohou být rozdílné hladiny a aktivity enzymů metabolizujících AAI. Poznání enzymů participujících na metabolismu AAI a také vliv exprese a aktivit těchto enzymů jsou esenciální pro zhodnocení vnímavosti lidských jedinců vůči tomuto karcinogenu. Jako detoxikační cesta aristolochové kyseliny byla popsána její oxidace (demethylace) cytochromy P450 na aristolochovou kyselinu Ia (AAIa). Tvorba tohoto detoxikačního metabolitu AAI in vitro byla sledována pomocí metody HPLC. Tato práce se zaměřuje na identifikaci mikrosomálních cytochromů P450 jater potkana a člověka oxidujících aristolochovou kyselinu I. Testována byla...