Mechanismus vzniku nádorových procesů a jejich ovlivnění ellipticinem

Abstract

Ellipticin (5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol) představuje silné protinádorové agens, vykazující vícenásobný mechanismus působení. V této bakalářské práci jsou popsány příčiny vzniku nádorových procesů a informují o mechanismech hlavních farmakologických a cytotoxických účinků ellipticinu spolu s výsledky naší laboratoře ukazující nový mechanismus působení ellipticinu. Cytotoxické a mutagenní působení ellipticinu je přisuzováno především jeho dvěma mechanismům, interkalaci ellipticinu do dvoušroubovicové struktury DNA a jeho působení jako inhibitoru topoisomerasy II. Ellipticin take vytváří kovalentní adukty s DNA, po jeho oxidaci cytochromy P450 a peroxidasami. Cytochromy P450 oxidují ellipticin na pět různých metabolitů, z nichž 13-hydroxyellipticin, 12-hydroxyellipticin a N(2)-oxid ellipticinu vedou ke vzniku dvou majoritních aduktů s DNA. V případě peroxidas je ellipticin oxidován na radikál, poskytující dimer ellipticinu a také na N(2)-oxid ellipticinu. Z důvodu vysoké účinnosti ellipticinu a jeho derivátů proti různým typům nádorových onemocnění stoupá zájem o toto protinádorové léčivo a jsou stále zkoumány nové směry vývoje a přípravy cíleně směřovaných léčiv na bázi ellipticinu.

Ellipticine (5.11-dimethyl-6H-pyridate [4,3-b] carbazole) is a powerful anti-cancer agent, exhibiting multiple mechanisms of action. This work describes the causes of cancer processes and summarizes the main pharmacological mechanisms and cytotoxic effects of ellipticine together with the results found in our laboratory indicating, a new mechanism of ellipticine action. Cytotoxic and mutagenic activity of ellipticine is attributed to its two mechanisms of activity ellipticine intercalation into DNA and its effectivity to inhibit topoisomerase II. Ellipticine also forms covalent DNA adducts after its oxidation with cytochromes P450 and peroxidases. Cytochromes P450 oxidize ellipticine up to five metabolites, of which 13- hydroxyellipticin, 12-hydroxyellipticin and N(2)-oxide of ellipticine are responsible for formation of two major DNA adducts. In the case of peroxidases, ellipticine is oxidized to a radical producing the ellipticine dimer and a minor ellipticine metabolite, the N(2)-oxide of ellipticine. Because of the high efficiency of ellipticine and its derivatives against various types of cancer, this coumpound is studied in detail. Its utilization for drug tangeting is a challenge for further study.