Interakce proteinů s inhibitory: kvantověchemická studie

Abstract

This dissertation focuses on theoretical studies of the interaction between protein kinases and their inhibitors. Studied protein kinases, cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) and CK2 kinase (casein kinase 2) play an important role in regulating cellular processes in eukaryotic organisms. Their abnormal function in human cells can lead to serious diseases. This process can be stopped by blocking the aberrant protein kinases using specific low molecular weight inhibitors. Inhibitors of protein kinases typically bind to the active site of the enzyme by noncovalent interactions. Theoretical description of these interactions using quantum-chemical and molecular mechanical methods can help in understanding the biophysical principles governing the binding. These, in turn, can be subsequently used for a rational drug design of more effective and more specific inhibitors. The stabilization energy of the complex of CDK2 with inhibitor roscovitine is predominantly formed by the dispersion energy. DFT methods, which do not describe the dispersion energy was thus completely inappropriate for the treatment of such a system. When an empirical term is included to correct for the description of dispersion, such methods, as e.g. the SCC-DFTB-D, can be recommended for computation of this or similar complexes. The dominant part...

Předložená disertační práce se zabývá teoretickým studiem interakcí mezi proteinkinázami a jejich inhibitory. Studované proteinkinázy, cyklin-dependentní kináza 2 (CDK2) a kináza CK2 (angl. casein kinase 2) hrají důležitou roli v regulaci buněčných procesů u eukaryotických organismů. Jejich nesprávná funkce v buňce může u člověka vést k závažným onemocněním. Tento proces je možné zvrátit vyřazením aberantních proteinkináz pomocí specifických nízkomolekulárních inhibitorů. Inhibitory proteinkináz se typicky vážou do aktivního místa enzymu pomocí nekovalentních interakcí. Teoretický popis těchto interakcí pomocí kvantověchemických a molekulárně mechanických metod může pomoci při pochopení biofyzikálních principů řídících vazbu. Ty pak mohou být následně využity při racionálním návrhu účinnějších či specifičtějších inhibitorů. Stabilizační energie komplexu CDK2 s inhibitorem roskovitinem je převáženě tvořena disperzní energií. Metoda DFT, která nezahrnuje disperzní energii, je tak pro popis uvedeného komplexu zcela nevhodná. V případě zahrnutí disperze pomocí empirického členu dojde ke správnému popisu této interakce a metodu SCC-DFTB-D lze naopak doporučit pro uvedený komplex. Dominantní část celkové interakce je tvořena omezeným počtem aminokyselin, které přispívají k vazbě roskovitinu s CDK2 a jejich mutace...