Vliv statinů na Ras/Raf/ERK signální kaskáduv modelové linii A431

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Tomáš Smutný Školitel: Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv statinů na Ras/Raf/ERK signální kaskádu v modelové linii A431 ERK signální kaskáda hraje důležitou roli v řadě buněčných funkcí např. buněčné proliferaci, diferenciaci a přežití. Její nepřiměřená aktivace je často přítomna u lidských nádorů. Signální kaskáda se skládá z mnoha proteinů, ale v popředí zájmu jsou zejména zástupci podrodiny Ras (zvláště H-Ras nebo K-Ras). Ras jsou GTPázy, které jsou podstatně zahrnuty v onkogenesi mnoha lidských nádorů. Klíčovou úlohu ve funkci Ras představuje jejich posttranslační modifikace lipidy (prenylace). Kovalentní vazba isoprenoidového zbytku k Ras podporuje jeho připojení k plasmatické membráně a umožňuje jeho funkci. Isoprenoidy vznikají během syntézy cholesterolu jako jeho prekurzory. Inhibice prenylace vede k inaktivaci Ras a ERK signální kaskády a potlačuje nekontrolovatelné buněčné dělení tam, kde je přítomna aktivační mutace Ras. Statiny, hypolipidemika, inhibitory enzymu HMG- CoA reduktázy, inhibují syntézu mevalonátu nezbytného pro tvorbu isoprenoidů. V této práci jsme testovali, zda statiny (simvastatin, pravastatin, lovastatin atorvastatin) inhibují syntézu...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxikology Candidate: Tomáš Smutný Supervisor: Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Title of diploma thesis: Effects of statins on Ras/Raf/ERK signaling in A431 cell line The ERK pathway is the signal transduction cascade, which plays an important role in different cellular functions e.g. cellular proliferation, differentiation, and survival. Its inappropriate activation is often presented in human cancers. The pathway consists of the many proteins, but the interest concentrates especially on members of the Ras subfamily (particularly H-Ras or K-Ras). Ras proteins are GTPases, which are significantly included in the oncogenesis of many human cancers. The key role in the Ras proteins function represents their posttranslation modifications with the lipid. The covalent binding of prenyl moiety to Ras protein facilitates its attachment to the plasmatic membrane, which allows its function. The prenyl groups are formed during the synthesis of the cholesterol as its precursors. The inhibition of the prenylation results in Ras proteins inactivation of the ERK signal transduction cascade and suppression of uncontrolled cell division where the activating mutations of Ras proteins are presented. Statins hypolipidemic...