Struktura, funkce a význam proteinu BRCA1

Abstract

Studium příčinných faktorů vzniku dědičně podmíněné formy karcinomů prsu a ovarií vedlo k objevu genu Breast Cancer 1, (BRCA1). Produktem tohoto tumor supresorového genu je jaderný fosfoprotein sehrávající kritickou úlohu v opravě genomové DNA, čímž se podílí na kontrole genomové integrity. Úloha proteinu BRCA1 spočívá především ve správném sestavení reparačních komplexů, které se seskupují v místech dvouřetězcových zlomů DNA. Nadto protein BRCA1 přispívá i k regulaci kontrolních bodů buněčného cyklu a k regulaci genové exprese v důsledku poškození genomové DNA, díky čemuž sehrává jednu z klíčových rolí v celkové intracelulární odpovědi na genotoxické poškození. Ztráta této funkce vede k selhání DNA reparačních mechanizmů za současné tolerance genových alterací v takto poškozených buňkách. Stav této genomové nestability je základem maligní transformace a časným krokem vzniku zhoubného nádoru v buňkách s inaktivovaným proteinem BRCA1. Cílem této práce je shrnutí poznatků o struktuře, známých funkcích a významu proteinu BRCA1 především z pohledu nových objevů, které se týkají tvorby různých multiproteinových komplexů, ve kterých protein BRCA1 hraje úlohu muliplatformního interakčního partnera, zásadního pro správnou funkci reparace DNA.

Studies of factors contributed to the development of hereditary breast and ovary cancers lead to the discovery of Breast Cancer 1 gene (BRCA1). The protein product of this tumor suppressor gene is nuclear phosphoprotein that plays a critical role in DNA repair and it is required for genome integrity control. The BRCA1 protein is the key component for correct assembly of reparation complexes formed in sites of DNA double strand breaks. Furthermore, BRCA1 protein is implicated in regulation of cell cycle checkpoints and it is also involved in regulation of gene expression in response to DNA damage. These activities suggest that BRCA1 protein plays a crucial role in orchestration of intracellular response to genotoxic DNA damage. Loss of BRCA1 functions leads to the DNA-damage repair mechanisms failure resulting in genomic instability and a tolerance of genomic alterations in affected cells. The genomic instability is the initial step toward early malignant transformation of cells lacking BRCA1 proteins. The aim of this work is to summarize the information about structure, functions known and the importance of BRCA1 protein with respect to the current discoveries enabling elucidation of versatile BRCA1-containing multiprotein complexes in which BRCA1 protein acts as the multiplatform interacting...