Vliv genetických faktorů na farmakokinetiku léků

Abstract

Interindividuální rozdíly v aktivitě biotransformačních enzymů hrají důležitou roli ve farmakokinetice léků. Kromě zevních faktorů (věk, pohlaví, hmotnost, výživa) se zde významně uplatňují genetické dispozice. Přítomnost jednonukleotidových polymorfismů (SNPs) a mutací v genech kódujících biotransformační enzymy může vést k výrazné změně metabolismu i účinku léků. V této práci byl hodnocen vliv polymorfismu enzymu CYP2C9 na farmakokinetické parametry přípravku Nurofen forte obsahujícího racemickou směs ibuprofenu u 20 zdravých dobrovolníků (muži, česká národnost, kavkazská populace). Ve skupině bylo identifikováno celkem 17 nosičů genotypu CYP2C9*1/*1, 2 nosiči genotypu CYP2C9*1/*2 a 1 nosič genotypu CYP2C9*3/*3. Bylo zjištěno, že hodnoty farmakokine-tických parametrů u nosičů genotypu CYP2C9*1/*2 nevykazují žádné statisticky významné odchylky oproti genotypu CYP2C9*1/*1. U nosičů genotypu CYP2C9*3/*3 byla hodnota AUC(0-inf) vyšší o 113%, hodnota t1/2 o 90% a hodnota clearance o 54% nižší oproti průměrným hodnotám nosičů genotypu CYP2C9*1/*1. V důsledku významných změn ve farmakokinetických parametrech mohou být nosiči genotypu CYP2C9*3/*3 vystaveni při dlouhodobém užívání nesteroidních protizánětlivých látek vyššímu riziku rozvoje nežádoucích účinků léčby (ulcerace a gastroduodenální krvácení)....

The interindividual differences of activity of biotransformation enzymes play an important role in drug's pharmacokinetics; their are significantly influenced both by external factors (such as age, gender, weight, diet) and genetic disposition. The presence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and mutations at a genes coding drug-metabolising enzymes can cause a major change of the metabolism and drug effects. In this study was evaluated an influence of enzyme CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetic parameters of Nurofen forte containing racemic mixture of ibuprofen in 20 healthy Czech volunteers (men, Caucasian population, age 21-40 years). The presence of the CYP2C9*1/*1 genotype was found in 17 individuals, the CYP2C9*1/*2 genotype in 2 individuals and the CYP2C9*3/*3 genotype in 1 individual. No statistically significant difference of pharmacokinetic parameters was observed between CYP2C9*1/*1 and CYP2C9*1/*2 genotypes. AUC(0-inf) and t1/2 were higher by 113% and 90%, respectively and clearance was lower by 54% in subject with CYP2C9*3/*3 genotype compared to subjects CYP2C9*1/*1 and CYP2C9*1/*2. The individuals with CYP2C9*3/*3 genotype have increased risk of adverse drug reaction (ulceration, gastroduodenal bleeding) after long time nonsteroidal anti-inflamatory drugs use. The...