Úloha glukokortikoidů v cirkadiánním systému

Abstract

Glukokortikoidy jsou savčí hormony steroidní povahy sekretované z nadledvin. Jejich hladina v organismu se vyznačuje denním rytmem rytmem s maximem na počátku aktivní periody organismu a minimem na jejím konci. Glukokortikoidy ovlivňují množství pochodů organismu a jejich sekrece je přesně regulována. Tato regulace je závislá mimo jiné na cirkadiánním systému, který dále pomocí glukokortikoidů seřizuje periferní tkáně organismu indukováním rytmické genové exprese. Mechanismus účinku glukokortikoidů na hodinový systém savců však doposud nebyl přesně definován, především co se týká rozdílného vlivu glukokortikoidů na genovou expresi v jednotlivých tkáních a dynamiky obsazení glukokortikoidních receptorů (GR). Tato práce se zabývá vlivem absence glukokortikoidní signalizace vyvolané pomocí adrenalektomie na expresi hodinových genů v centrálních hodinách suprachiasmatických jader a v periferních hodinách v hipokampu a distálním kolonu. Efekt adrenalektomie na genovou expresi vybraných genů v hipokampu je dále porovnán s efektem omezení doby příjmu potravy, který taktéž ovlivňuje hladinu kortikoidů v těle. Další experimenty byly zaměřeny na zjištění vlivu změn aktivity GR na expresi vybraných genů pomocí syntetického antagonisty GR in vitro. Výsledky získané těmito experimenty potvrzují existenci...

Glucocorticoids are mammalian steroid hormones secreted from the adrenal gland. The basal levels of glucocorticoids show a pronounced diurnal rhythm with maximum at the beginning of the active period and minimum at its end. Glucocorticoids have an influence over a variety of metabolic functions and their secretion is tightly regulated. This regulation also depends on the circadian system, which utilizes glucocorticoids to entrain the peripheral tissues by inducing rhythmic gene expression. The mechanisms by which glucocorticoids influence mammalian circadian system has not yet been precisely defined, especially concerning the influence of glucocorticoid signalling on gene expression in different tissues and the dynamics of glucocorticoid receptor (GR) occupancy. This thesis studies the influence of ablation of glucocorticoid signalization induced by adrenalectomy on the clock gene expression of in the central clock in the suprachiasmatic nucleus and peripheral clocks in the hippocampus and distal colon. The effect of adrenalectomy on gene expression is compared with the effect of restricting the feeding time, which has also been shown to affect glucocorticoid levels in the body. Other experiments were aimed at elucidating impact of changing the activity of GR on gene expression using synthetic GR...