Preparation of New Acetylcholinesterase Reactivators with an Amidoxime Functional Group and Their In Vitro Testing

Abstract

1. SOUHRN Původně měly být organofosforové látky používány jako pesticidy. Bohužel byly objeveny jejich inhibiční vlastnosti na AChE, což se začalo zneužívat pro výrobu bojových látek. V současné době neexistuje ideální reaktivátor, jenž by kompletně obnovil aktivitu AChE po ireverzibilní inhibici. Proto je speciálně pro vojenské účely důležité hledat novější a zároveň účinnější látky. Protože reaktivátory mohou jak reaktivovat inhibovanou AChE, tak inhibovat intaktní AChE, jsouv posledních letech testovány jako potenciální terapeutika Alzheimerovy choroby. Nová modifikace oximové skupiny pomocí -NH2 byla zkoušena za účelem hledání nových látek s lepší reaktivační nebo inhibiční aktivitou, než mají v současnosti používané sloučeniny. Zároveň se zkoušelo, jestli aktivitu ovlivní, bude-li sloučenina monokvarterní nebo biskvarterní. Bylo připraveno široké spektrum látek, jenž se liší od sebe homologní jednotkou -CH2-. Sloučeniny tímto způsobem vzniklé mají buď krátké postranní řetězci a slabě hydrofilní povahu nebo dlouhé postranní řetězce a silně lipofilní charakter. Byly syntetizovány i biskvartétní sloučeniny s různými řetězci spojujícími dvě pyridiniová centra. Bohužel žádná z modifikací neprokázala pozitivní vliv na účinek ani na inhibici AChE. Některé látky prokázaly mírný účinek, ale v porovnání s již...

1. SUMMARY Originally organophosphorus compounds were used as pesticides. Unfortunately, their irreversible inhibition of AChE was discovered, and they were widely misused as warfare agents. Presently, there is not a reactivator good enough to reverse completely irreversible inhibition of AChE. Thus, especially for military purposes, it is very important to look for better reactivators. As the reactivators can both reactivate inhibited AChE and inhibit the intact AChE, they have also been tested as potential therapeutics for Alzheimer's disease. New modification of oxime group with -NH2 was tried for better reactivation or inhibition results compared to widely used conventional drugs. Also monoquartenary and bisquartenary modifications were tested for possible improvement in activity. Wide range of substances was synthesized, which differed in homologous unit -CH2-. Thus substances with short aliphatic side chains, with partly hydrophilic properties, and those with long chains with mainly liphophilic properties as well as bisquarternary derivatives with various linking chains between two pyridininum centers were prepared and tested. Unfortunately these modifications did not prove to have any positive effect on activity or on inhibition. Some substances have shown mild reactivation possibility or inhibited...