Role ABC transportérů v mechanizmu vzniku farmakorezistentních epilepsií

Abstract

Diplomová práce shrnuje sou_asné poznatky o možné roli ABC transportér_ v mechanizmu vzniku farmakorezistentní epilepsie (FE). P_ibližn_ 30% z celkového po_tu epileptických pacient_ je totiž rezistentní k antiepileptické lé_b_. Pro FE je charakteristické, že v_tšina pacient_ je sou_asn_ rezistentní k n_kolika antiepileptik_m (AED), a_koli jejich mechanizmus ú_inku se liší. P_edpokládá se proto, že jednou z hlavních p_í_in FE je snížená dostupnost AED do mozku, kterou významn_ ur_ují ABC transportéry v hematoencefalické barié_e (HEB). V souvislosti s FE byly z rodiny ABC (ATP-binding casette family) transportér_ podrobn_ji studovány následující transportéry: P-glykoprotein (kódován genem MDR1), n_kte_í _lenové MRP rodiny (multidrug resistance associated protein family) transportér_ a BCRP (breast cancer resistance protein). Zvýšená exprese výše uvedených transportér_ byla popsána v endoteliálních bu_kách HEB, astrocytech a neuronech epileptogenní tkán_ pacient_ s FE. A proto modulace ABC transportér_ ve smyslu dosažení lepšího pr_niku AED do mozku by se mohla stát novou strategií lé_by FE. P_edevším podání inhibitor_ Pgp s nižší toxicitou, vyšší ú_inností a specifitou spolu s AED by mohlo zvrátit rezistenci a dosáhnout kontroly záchvat_ u FE. Také charakterizace genetických variant MDR1 genu a...

The diploma thesis summarizes the recent knowledge on the possible role ABC transporters in mechanisms of refractory epilepsy. Approximately 30% of patients with epilepsy are refractory to treatment. An important characteristic of pharmacoresistant epilepsy (PE) is that most patients are at the same time resistant to several antiepileptics (AED) even though these drugs act by different mechanisms. It was suggested that one of the main cause of pharmacoresistance is the decreased drug uptake into the brain mediated by multidrug transporters in the blood-brain barier (BBB). The ABC transporters studied in relation to PE are the following: P-glycoprotein (Pgp, coded by MDR1 gene), some members of the multidrug resistance protein (MRP) family and the breast cancer resistance protein (BCRP). The over-expression of the ABC transporters was demonstrated in capillary endothelial cells of BBB, and astrocytes and neurons of epileptogenic brain tissue. Therefore modulation of ABC efflux transporters of the BBB could be a novel strategy to enhance the penetration of AED into the brain. Coadministration of inhibitors with less toxicity, higher potency and specifity to Pgp together with AED could thus reverse PE and achieve seizure control in epilepsy. The characterization of variations in the MDR1 gene and...