Lymfom z buněk pláště, genová exprese v patogenezi onemocnění

Abstract

Souhrn Molekulárním znakem lymfomu z buněk pláště (MCL) je přítomnost charakteristické translokace t(11;14), v jejímž důsledku dochází k transkripční aktivaci genu pro cyklin D1. Overexprese cyklinu D1 jako klíčové molekuly regulace buněčného cyklu pak poskytuje buňkám proliferační výhodu, která se uplatňuje v patogenezi MCL. Proliferační aktivita buněk je pak významným a prvním biologickým faktorem v predikci prognózy pacientů s MCL. Zavedli a vypracovali jsme optimální postup kvantitativní analýzy exprese cyklinu D1 ve vzorcích lymfomů pomocí PCR v reálném čase. Overexprese cyklinu D1 jsme detekovali u 97 % vzorků MCL. Zavedená metodika poskytla podporu diferenciální diagnózy MCL s vysokou spolehlivostí, včetně diagnózy lymfomů v extranodální lokalizace. Měření hladiny exprese mRNA cyklinu D1 navíc poskytlo nástroj molekulárního studia klíčové molekulární patogeneze onemocnění MCL. Prokázali jsme přímý vztah mezi t(11;14), overexpreseí mRNA cyklinu D1 a patologickou syntézou proteinů regulujících buněčný cyklus u buněk MCL. Hladina mRNA cyklinu D1 dále korelovala s hladinou proteinů regulujících buněčný cyklus a sloužila pro kvantitativní řízení buněčného cyklu prostřednictvím regulované hladiny cyklinu D1 určující míru buněčné proliferace a naznačuje patogenezi MCL: t(11;14) → overexprese mRNA cyklinu D1...

At the molecular level mantle cell lymphoma (MCL) is characterized by a specific translocation t(11;14) leading to a transcriptional activation of the cyclin D1 gene. Cyclin D1 is a key regulator of the cell cycle and thus its overexpression leads to a proliferation advantage of the cells, which is important in the MCL pathogenesis. Moreover, proliferation activity is an important and the first biological prognostic factor for the MCL prognosis prediction. We developed an optimal approach to analyze quantitatively the cyclin D1 expression level in lymphoma specimens using real-time PCR. We detected the cyclin D1 overexpression in 97% MCL specimens. The developed method supported the MCL differential diagnosis with a high reliability, including a differential diagnosis of extranodal lymphomas. Moreover, the cyclin D1 mRNA expression level measurement also provided an approach to study a key molecule in the MCL pathogenesis at the molecular level. We demonstrated a direct relation between t(11;14), a cyclin D1 mRNA overexpression and a pathologic cyclin D1 protein synthesis in the MCL cells. The cyclin D1 mRNA level also correlated with the mRNA level of proliferation markers implying a quantitative cell cycle regulation by a controlled cyclin D1 level, which controls the proliferation degree, and...