Experimental use of selected cholesterol-lowering drugs as potential candidates in modification of the pathophysiology of Alzheimer's disease

Abstract

Rationale: The current standard treatment of Alzheimer's disease (AD) is represented by acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. In the pathogenesis of AD, cholesterol is directly involved. Its blood and brain levels positively correlate with amyloid β (Aβ) - a peptide characteristic for AD and capable of increasing AChE activity. Based on these data, we may suppose that cholesterol-lowering medication such as statins and alendronate might confer protection against dementia, probably via modulation of cholesterol synthesis in the brain. The aim of the present studies was to investigate possible influence of two lipophilic statins (simvastatin and atorvastatin) and alendronate on cholesterol synthesis in selected parts of the rat central nervous system (CNS) and other parameters relevant to Alzheimer's disease pathophysiology. Methods: We have performed 3 similar experiments on awaked rats that were administered simvastatin, atorvastatin, alendronate or aqua. At the conclusion of experiments, blood and brain parts were isolated and analyzed for cholesterol, lathosterol, hydroxymethylglutaryl- coenzyme A reductase protein, acetylcholinesterase activity, amyloid beta (40 and 42) and cholesterol synthesis rate. Results: All drugs at higher doses were able to lower cholesterol in the plasma, but none...

SOURHN V ČEŠTINĚ Úvod: Současný standard v terapii Alzheimerovy demence (AD) představují inhibitory acetylcholinesterázy (AChE). V patogenezi AD sehrává svou roli cholesterol, jehož hladiny v krvi a mozku pozitivně korelují s amyloidem β (Aβ) - proteinem charakteristickým pro AD a schopným zvyšovat aktivitu AChE. Na základě uvedených dat jsme předpokládali, že léky zasahující do biosyntézy cholesterolu (jako jsou statiny a alendronát) by mohly chránit proti demenci, pravděpodobně modulací syntézy cholesterolu v mozku. Cílem našich studií bylo zjistit možný vliv dvou lipofilních statinů (simvastatinu a atorvastatinu) a alendronátu na syntézu cholesterolu ve vybraných částech centrálního nervového systému (CNS) potkana a také na další parametry se vztahem k patofyziologii AD (Aβ a aktivita AChE). Metodika: Realizovali jsme 3 obdobné experimenty. V principu jsme potkanům vždy podávali simvastatin, atorvastatin, alendronát (v různém dávkování) či vodu. Následně byla izolována krev a části mozku ke stanovení hladiny cholesterolu, lathosterolu, proteinu hydroxymethylglutaryl-koenzym A reduktázy, aktivity AChE, množství amyloidu beta (40 a 42) a rychlosti syntézy cholesterolu (pomocí metodiky s deuterium oxidem, který byl potkanům podáván vždy od druhého dne experimentu). Výsledky: Podávané léky byly při delším...