Studium molekulárně biologických mechanismů asociovaných s odpovědí na léčbu solidních nádorů

Abstract

Chemoresistence spojená se špatnou odpovědí na léčbu je jednou z největších komplikací v léčbě nádorů, která zároveň vede k selhání terapie, nádorové progresi včetně tvorby metastáz anebo k relapsu onemocnění až s následkem smrti pacienta. Navíc navzdory intenzivnímu výzkumu je však stále nedostatek biologických markerů, vhodných na predikci odpovědi na terapii. Proto je studium nových molekulárních mechanismů spojených s odpovědí na terapii a rezistencí velmi důležité, a to ať už z pohledu nalezení nových prognostických a prediktivních biomarkerů, tak i z pohledu nových cílů pro biologickou léčbu. Celkovým cílem této disertační práce bylo popsat molekulárně biologické změny, které vedou k rozdílné odpovědi na terapii a k ustanovení chemorezistence s následující tvorbou metastáz a jejich zhodnocení jako prediktivní biomarkery či cíle pro terapii. V naší práci jsme se zaměřili zejména na nádory tlustého střeva a konečníku, jakož i na nádory vaječníků. Na molekulární úrovni jsme se zabývali miRNA jako kandidáty na prediktivní biomarkery a DNA reparačními drahami jako cílovými funkčními jednotkami zodpovědnými za vznik rezistence a možné cíle kombinačních terapií pro překonání získané chemorezistence. Identifikovali jsme miRNA vhodné jako potencionální biomarkery odpovědi na terapii. Navíc jsme v...

Poor response to the therapy due to chemoresistance is one of the most severe complications in cancer therapy. Moreover, it leads to therapy failure, and cancer progression, including metastases forming and in consequence it leads to the death of the patient. Unfortunately, there is still lack of predictive and prognostic biomarkers despite intensive research. Therefore, the study of new molecular mechanisms associated with response to therapy and resistance is critical, both from the point of view of finding new prognostic and predictive biomarkers and new targets for targeted therapy. The main aim of the thesis was to describe the molecular changes associated the response to the therapy and chemoresistance, followed by the metastases forming, and to evaluate these changes as potential new biomarkers or new targets of the therapy. We focused mainly on colorectal cancer and ovarian cancer in our work. On a molecular level, we introduced with miRNA as a candidate for biomarkers and DNA repair pathways as potential targets for combinatory therapy to overcome resistance. We identified miRNAs suitable as a predictive therapy response biomarker. Moreover, we described miRNA connected to MRE11 regulation and its role in therapy response in colorectal cancer. We also discovered the role of MRE11 in...