Iron and Mitochondria as an anti-cancer target

Abstract

(CZ) Železo je pro většinu organismů jedním z nezbytných stopových prvků. Vzhledem k jeho redoxně aktivní povaze může železo vytvářet reaktivní formy kyslíku, a proto je jeho hladina v buňce přísně regulována. Jednou z charakteristik rakovinných buněk je jejich rychlá proliferace, která je v porovnání s normálními nerakovinnými buňkami spojena se zvýšenou závislostí na železe. Proto byla chelatace železa navržena jako jedna z protirakovinných strategií. Nicméně dostupné chelátory železa nejsou cíleny přímo do rakovinných buněk. Jejich účinek závisí na vyšší citlivosti rakovinných buněk na nedostatek železa a na akumulaci těchto látek v nádorové tkáni pomocí tzv. EPR efektu spojeného se zvýšenou propustností vaskulatury nádorů. Z tohoto důvodu jsme syntetizovali mitochondriálně cílené chelátory železa pomocí navázání trifenylfosfoniové skupiny (TPP+ ) ke komerčně dostupným chelátorům deferoxaminu (DFO) a deferasiroxu (DFX). První část této dizertační práce studuje redoxně neaktivní mitochondriálně cílený chelátor železa DFO, označovaný dále jako mitoDFO, a popisuje jak jeho mitochondriální cílení zvyšuje selektivitu proti rakovinným buňkám. Ukázali jsme, že tato látka má silně zvýšené cytostatické, cytotoxické a migrastatické účinky in vitro a vykazuje silnou schopnost potlačovat růst nádorů a...

(EN) Most living organisms require iron as a vital micronutrient for survival. Due to its redox active nature, iron can also be deleterious via the generation of ROS; therefore, cellular iron levels are tightly regulated. Moreover, cancer cells are highly proliferative in nature, exhibiting an enhanced dependence on iron compared to their normal counterparts. Therefore, iron chelation has been proposed as an anti-cancer approach. However, available iron chelators are not specifically targeted to cancer cells and depend more on the higher sensitivity of cancer cells to iron deprivation as well as the accumulation of the drug in tumour tissue via the EPR effect, due to more permeable tumour neovasculature. To address this issue, we synthesised mitochondrially targeted iron chelators by attaching a TPP+ moiety to the commercially available chelators deferoxamine (DFO) and deferasirox (DFX). The first part of this work concentrates on the use of a redox inactive mitochondrially targeted iron chelator DFO, referred to as mitoDFO, with the aim of studying whether mitochondrial targeting enhances potency and selectivity against cancer cells. We show that our agent has enhanced cytostatic, cytotoxic, and migrastatic activity in vitro, and a profound ability to suppress tumour growth and metastasis in vivo....