Effect of obesity and metabolic complications on molecular characteristics of bone marrow skeletal stem cells in relation to bone and adipose tissue metabolism

Abstract

Obezita a diabetes jsou metabolické komplikace spojené s vyšší akumulací tuku v periferii a kostech, mající za následek zvýšené riziko fraktury. Při léčbě obezity a diabetu bylo zavedeno několik přístupů - nefarmakologických (např. dietní intervence nebo fyzická aktivita) a farmakologických (např. metformin, tiazolidindiony (TZD)) ke snížení metabolických komplikací. Dietní intervence včetně suplementace omega-3 polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) ve studiích na zvířatech a v klinických studiích prokázala mnohonásobné příznivé účinky na kostní parametry a vlastnosti kmenových buněk kostní dřeně (BMSC). To však nebylo dobře prozkoumáno v obezogenních podmínkách. Dále jsou TZD (např. pioglitazon, rosiglitazon) velmi účinnými sensibilizátory inzulinu, ale s několika vedlejšími účinky (zvýšená adipozita kostní dřeně (BMA) s vyšším rizikem fraktur) v důsledku jejich mechanismu účinku. MSDC-0602K, nový analog TZD, byl vyvinut pro minimalizaci vedlejších účinků na metabolismus tuků. Jeho vliv na kostní fenotyp a fenotyp BMSC ve vztahu k obezitě však nebyl intenzivně studován. V disertační práci jsem zkoumala oba přístupy pomocí myšího modelu dietou indukované obezity (HFD). Samci myší ve věku 8 týdnů byli krmeni HFD nebo HFD doplněným omega- 3 PUFA, MSDC-0602K nebo pioglitazonem po dobu 2 měsíců,...

Obesity and diabetes are metabolic complications associated with higher accumulation of fat in periphery and bones leading to higher fracture risk. Several approaches have been introduced in the treatment of obesity and diabetes - non-pharmacological (e.g. dietary intervention or physical activity) and pharmacological (e.g. metformin, thiazolidinediones (TZDs)) to improve metabolic complications. Dietary intervention including omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) supplementation showed multiple beneficial effects on bone parameters and bone marrow skeletal stem cells (BMSC) properties in animal and clinical studies. However, this was not well studied in obesogenic conditions. Further, TZDs (e.g. pioglitazone, rosiglitazone) are very effective insulin sensitizers but with several side effects (increased bone marrow adiposity (BMA) with higher fracture risk) due to their mechanism of action. MSDC-0602K, a novel TZD analog, has been developed to minimize side effects on fat metabolism. However, its impact on bone phenotype and bone marrow skeletal stem cells BMSCs in relation to obesity has not been intensively studied. Thus, in my PhD thesis I investigated both approaches using high-fat diet (HFD)-induced obesity mouse model. 8 weeks old male mice were fed with HFD or HFD supplemented with...