Příprava sond určených pro zobrazování nádorů pomocí jednofotonové emisní výpočetní tomografie (SPECT) založených na peptidomimetických inhibitorech proteasy FAP

Abstract

Fibroblastový aktivační protein (FAP) je membránová serinová proteasa, která bývá exprimována převážně v buňkách epiteliálních nádorů. Specifický výskyt v nádorovém mikroprostředí a jeho absence ve většině zdravých tkání činí z tohoto proteinu významný cíl pro vývoj diagnostických sond nebo cílené endoradioterapie. Cílem této práce je příprava nové série potenciálních sond pro zobrazování nádorů pomocí SPECT s využitím nízkomolekulárních inhibitorů FAP. Byly navrženy struktury a syntetické strategie pro čtyři nové sondy a zároveň byly připraveny dvě již publikované sondy sloužící jako reference pro biodistribuční experimenty. Dvě sondy byly založeny na látce IOCB22-AP446, dosud nejúčinnějším publikovaném inhibitoru FAP, který byl vyvinut v laboratoři prof. Konvalinky na ÚOCHB AV ČR. Další čtyři připravené sondy využívaly jako cílící molekulu inhibitor UAMC1110, používaný v řadě látek nacházejících se ve fázi klinického testování. U všech připravených sloučenin byla určena míra inhibice FAP in vitro. Dále byla testována schopnost sond zobrazovat nádorovou tkáň in vivo na dvou zvířecích modelech lidských nádorů. Porovnání výsledků s publikovanými daty vedlo k validaci jednoho z modelů pro využití v dalších experimentech. Klíčová slova: Fibroblastový aktivační protein (FAP), Jednofotonová emisní...

Fibroblast activation protein (FAP) is a membrane serine protease that is mainly expressed in epithelial tumor cells. The specific occurrence in the tumor microenvironment and its absence in most healthy tissues makes this protein an important target for the development of diagnostic probes or targeted endoradiotherapy. The goal of this work is the preparation of a new series of potential probes for SPECT imaging of tumours using low molecular weight FAP inhibitors. The structure and synthetic strategy for four new probes were proposed. At the same time two already published probes serving as references for biodistribution experiments were prepared. Two probes were based on the compound IOCB22-AP446, the most potent FAP inhibitor published so far, which was developed in the laboratory of prof. Konvalinka at the IOCB, Prague. The other four prepared probes used the inhibitor UAMC1110, which is utilized as a targeting molecule in a number of compounds in the clinical testing phase. The degree of FAP inhibition in vitro was determined for all prepared compounds. Furthermore, the ability of the probes to visualise tumour tissue in vivo was tested on two animal models of human tumours. Comparison of the results with published data led to the validation of one of the models for use in further...