Cell cycle regulation and genome integrity protection in the early mammalian embryos

Abstract

(česky) Neplodnost patří mezi závažný zdravotní problém, který celosvětové postihuje každého šestého člověka (Njagi et al., 2023). Jednou z hlavních příčin neplodnosti jsou aneuploidie neboli změny v počtu jednotlivých chromozomů, případně velké chromosomové přestavby, kdy je část chromozomu ztracena nebo naopak přidána. Aneuploidie mají nepříznivý dopad na buněčné funkce a mohou vyústit až ve vývojové vady neslučitelné se životem embrya. Vznik aneuploidií v embryích byl dlouhodobě spojován zejména se špatným vývojem vajíčka ještě před jeho oplozením. Nedávné studie nicméně ukázaly, že embryonální aneuploidie mohou vznikat i jiným způsobem, a sice až po oplození vajíčka a během raného embryonálního vývoje. I když detailní popis tohoto procesu není dosud znám, ukazuje se, že aneuploidie vznikající tímto způsobem jsou následkem předčasné mitózy, do níž buňka vstupuje s neopravenou vážně poškozenou DNA. Za běžných podmínek je poškození DNA zachyceno specializovanými signálními drahami (DNA damage response, DDR), které zpomalí nebo zcela zastaví průběh buněčného cyklu, dokud není poškozená DNA opravena. DDR signální dráhy jsou dobře popsány v kontextu již vyvinutého organismu, nicméně jejich role v embryonálním vývoji je dosud nejasná. Tato práce je zaměřena na studium ochrany integrity genomu a...

(English version) Infertility is a major health problem, as it affects one in every six people worldwide (Njagi et al., 2023). One of the major reasons for infertility are aneuploidies, additions or losses of an entire or partial chromosome during cell division. Aneuploidies thus negatively influence cellular processes and potentially lead to developmental problems or embryo loss. It has been thought for a long time that aneuploidies arise mostly during oocyte development, and these mechanisms have been well studied. However, recent evidence has shown that aneuploidies arise also de novo after fertilisation and during the early embryonic development; but the molecular mechanisms of these abnormalities still remains elusive. Aneuploidies often originate during cell cycle division from unrepaired DNA damage in mitosis. DNA damage is sensed by DNA damage response (DDR) signalling pathways, which slow down or arrest cell cycle progression until it is resolved. An essential DDR factor during typical cell cycle progression is checkpoint kinase 1 (CHK1). However, the role of DDR factors in the early embryos, and especially CHK1, have not been well studied. Early embryonic development is regulated by maternal factors stored in the oocyte until the transcription of the embryonic genome begins. To study...