Methionin syntáza jako potenciální terapeutický cíl

Abstract

This thesis focuses on the enzyme methionine synthase (MS), which catalyzes methylation of homocysteine to produce methionine. Two main families of these enzymes are recognized in nature - cobalamin-dependent and cobalamin-independent. These two enzymes share no sequence homology, and they also use different catalytic mechanisms, substrates and cofactors. Cobalamin-dependent MS is found in humans, whereas cobalamin-independent MS is typical for plants and fungi. In humans, the enzyme provides a connection between folate and methionine cycle - two metabolic pathways which are crucial for example for DNA synthesis and S-adenosylmethionine-dependent biological methylations. Recently, the enzyme has been recognized as a potentially promising target for the development of chemotherapeutics and antifungal drugs, mainly based on its essentiality for the proliferation of cancer cells and both viability and virulence of pathogenic fungal species.

Tato práce se zabývá methionin syntázou (MS), tedy enzymem, který katalyzuje methylaci homocysteinu za vzniku methioninu. Rozlišujeme dvě základní rodiny methionin syntáz - kobalamin- dependentní a kobalamin-independentní. Enzymy těchto dvou rodin nejsou sekvenčně homologní, využívají odlišný katalytický mechanismus a vyžadují některé jiné substráty a kofaktory. Kobalamin- dependentní MS nalézáme například u lidí, kobalamin-independentí MS zase u rostlin a hub. V lidském metabolismu je methionin syntáza zapojena do folátového cyklu a cyklu methioninu, tedy do metabolických drah, které mají přímý vliv například na dostupnost prekurzorů syntézy DNA nebo biologické methylace s využitím S-adenosylmethioninu jako donoru methylové skupiny. V posledních letech je o tomto enzymu také uvažováno jako o potenciálním cíli chemoterapeutik a antifungálních látek, jelikož jeho inhibice má zásadní vliv na schopnost proliferace rakovinných buněk i životaschopnost a virulenci patogenních druhů hub.