Formulation and processing of pharmaceutical nanosuspensions

Abstract

The pharmaceutical industry has been bringing an increasing number of innovative active ingredients from BCS Groups II and IV to the market in recent decades. Among other things, these substances are characterized by very low solubility in water. In order for these sparingly soluble substances to be used effectively in the treatment of patients, it is necessary to increase their solubility and thus induce a sufficient plasma concentration. One way to solve this problem is to adjust the crystal size of the drug substance to the level of micro- and nanoparticles. Thanks to particle size adjustment, it is possible to adjust the specific surface and thus control the solubility and overall dissolution profile of the drug. The thesis is divided into three parts. The first part deals with the effective preparation of a nanosuspension of sparingly soluble prodrug by means of nanomilling and subsequent transfer and scale-up from a batch to a flow-through bead mill by a novel method based on the effective number of passes. The second part concentrates on the description of an adverse but interesting effect - the occurrence of the so called Pickering foam, which is formed during the grinding process in a flow-through bead mill. The work explains the mechanism of Pickering foam formation and suggests a way to...

V posledních dekádách přináší farmaceutický průmysl na trh stále vyšší počet inovativních účinných látek ze skupiny BCS II a IV. Tyto látky se mimo jiné vyznačují velmi nízkou rozpustností ve vodě. Aby se tyto látky daly efektivně používat k léčbě pacientů, je nutné zvýšit jejich rozpustnost a navodit tím dostatečnou plazmatickou koncentraci. Jedním ze způsobů, jak toho dosáhnout, je upravit velikost krystalů účinné látky na úroveň mikro- a nanočástic. Úpravou velikosti částic lze modifikovat specifický povrch a tím ovlivnit rozpustnost i celkový disoluční profil léčiva. Předložená disertační práce je rozdělena do tří častí; první část se zabývá přípravou nanosuspenze málo rozpustného proléčiva pomocí nanomletí a následným transferem procesu ze vsádkového do průtočného perlového mlýna se současným zvětšováním měřítka (scale-up). Druhá část se zabývá popisem nežádoucího, leč zajímavého jevu - tvorby tzv. Pickeringovy pěny, která vzniká během mlecího procesu v průtokovém perlovém mlýně. Práce vysvětluje mechanismus vzniku Pickeringovy pěny a navrhuje způsob, jak tvorbě pěny předcházet. Třetí část pojednává o přípravě nanosuspenze málo rozpustného léčiva a jeho formulaci do pevné lékové formy. Je popsána kombinace procesu mokrého nanomletí a následným sprejovým sušením připravené nanosuspenze....