Antracyklinová kardiotoxicita a studium nových farmakologických kardioprotektiv

Abstract

Title: Anthracycline cardiotoxicity and study of new pharmacological cardioprotectants This Ph.D. thesis is a commented collection of 3 original articles published in international journals. The first part deals with cardiotoxicity of proteasome inhibitors (PI) bortezomib and carfilzomib, which are biologically targeted drugs with a suspected risk of cardiotoxicity and heart failure (HF). As PIs are now being combined with anthracycline (ANT) anticancer drugs, which are well known for their damaging impact on the heart, a special attention was paid to this potentially risky combination. In vitro experiments with primary cardiomyocytes yielded different results depending on the employment of either neonatal or adult rat cardiomyocyte model (NVCM and AVCM, respectively). In particular, both PIs significantly increased toxicity of ANTs to NVCM, but not to AVCM, even though they inhibited proteasome activity in AVCM even more effectively. Both PIs administered in maximally tolerated doses in combination with ANT did not have a significant impact on the development of chronic ANT cardiotoxicity and HF in rabbits. Both PIs induced significant but relatively short-lived inhibition of proteasome activity in the heart, which might explain why they did not have a significant impact on a protein homeostasis...

Souhrn Tato disertační práce je komentovaným souborem 3 původních prací publikovaných v mezinárodních odborných časopisech. V první části se zabývá experimentálním studiem kardiotoxicity proteazomových inhibitorů (PI) bortezomibu a karfilzomibu, což jsou biologicky cílená léčiva pro léčbu hematologických malignit spojovaná s potenciálním rizikem kardiotoxicity a srdečního selhání. Jelikož se PI také nověji užívají v kombinaci s antracykliny (ANT), u kterých je riziko toxického poškození myokardu dobře popsáno, jedním z hlavních cílů bylo prozkoumat kardiovaskulární bezpečnost této kombinace. K této problematice byla v podmínkách in vitro získaná rozdílná data v závislosti na zvoleném experimentálním modelu (primární kardiomyocyty izolované z novorozených vs. dospělých potkanů, NVCM vs. AVCM). Oba PI významně zvyšovaly cytotoxicitu ANT u NVCM, ale nikoliv uAVCM, i přesto že inhibice aktivity proteazomu byla u AVCM po expozici PI výraznější. Oba PI podávané in vivo v maximální tolerované dávce v kombinaci s ANT neměly významný negativní vliv na parametry chronické ANT kardiotoxicity na in vivo modelu u králíka. Podání PI navodilo významnou ale relativně krátkodobou inhibici aktivity proteazomu v myokardu, což by mohlo vysvětlit absenci negativního vlivu těchto léčiv na poruchu proteinové homeostázy...